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The role of RAF in liver cancer development
Ines Jeric
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
PhD-Studium (Doctor of Philosophy) (Dissertationsgebiet: Molekulare Biologie)
Betreuer*in
Manuela Baccarini
Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-24234.56751.942362-1
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die fünfthäufigste Krebserkrankung bei Männern und die siebte bei Frauen, mit steigender Inzidenz. Die molekulare Pathogenese des HCC ist wenig verstanden, daher sind therapeutische Möglichkeiten begrenzt. Derzeit ist Sorafenib, ein Multi-Kinase-Inhibitor,die einzige therapeutische Behandlung für das fortgeschrittene HCC. Beim Menschen wurde gezeigt, dass der RAS-RAF-MEK-ERK-Signaltransduktionsweg in HCC dereguliert ist. Um die Rolle von RAF1 in der Leberkarzinogenese zu beschreiben, verwendeten wir zwei Knockout-Mauslinien, die Albumin-Cre Linie (Knockout in Hepatozyten und Gallengang-Zellen) und die Mx-Cre Linie (Knockout in Leber-Parenchym und nicht-Leber-Parenchymzellen). Lebertumore wurden durch Verabreichung des Karzinogens Diethylnitrosamine (DEN) und des Tumor-Promotors Phenobarbital (Pb) induziert. Unter diesen Bedingungen zeigte RAF1 einen deutlichen tumorsuppressiven Effekt; im Gegensatz zu seiner bekannten protumorigenen Rolle in Haut bzw. in der Lunge, wo die Deletion von RAF1 zu einer drastischen Zunahme der Tumorzahlen führt. Dies ist bedingt durch die erhöhte Proliferation von RAF1-defizienten (prämalignen) Progenitor-Zellen, die zusätzlich über die erhöhte Produktion von Chemokinen Entzündungszellen rekrutieren, die letztlich zu einer Progression der Tumoren in der Leber führen. Diese Rekrutierung von Entzündungszellen wird durch die Deletion von RAF1 stark reduziert. RAF1-kompetente Entzündungszellen; Makrophagen, die häufigsten unter ihnen, steigern das Tumorwachstum durch die Schaffung eines entzündlichen Milieus innerhalb der Leber. Mechanistisch zeigen RAF1-defiziente Hepatozyten und Lebern erhöhte Expression von YAP1 sowie die verstärkte Aktivierung von STAT3 - beides entscheidende Faktoren für die HCC Entwicklung. Auch in Tumorbiopsien von HCC Patienten konnten wir zeigen, dass die reduzierte Expression von RAF1 mit erhöhten YAP1 Levels korreliert. In der vorliegenden Studie beschreiben wir eine Doppelfunktion von RAF1 in der chemisch induzierten Leberkarzinogenese: eine tumorsuppressive Rolle in Hepatozyten (Zell-autonom) sowie eine pro-tumorigene Wirkung durch die Schaffung einer entzündlichen Umgebung, die das Tumorwachstum in der Leber fördert.
Abstract
(Englisch)
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the fifth most common cancer in men and the seventh in women, with a rising incidence. The molecular pathogenesis of HCC is poorly understood, therefore, therapeutic options are limited. Currently, the only ap-proved therapeutic treatment for advanced HCC is Sorafenib, a multi-kinase inhibitor originally developed to target RAF. In humans, it has been shown that the RAS-RAF-MEK-ERK pathway is deregulated in HCC. To delineate the role of RAF1 in liver carcinogenesis we generated two conditional knockout mouse lines, the Albumin-Cre (ablation in hepatocytes and bile duct cells) and the Mx-Cre (ablation in parenchymal and non-parenchymal cells) transgenic lines. Liver tumors were induced by administration of the carcinogen diethylnitrosamine (DEN) and the tumor promoter Phenobarbital (Pb). In this setting, RAF1 appeared to be an essential tumor suppressor of chemical hepatocarcinogenesis in the mouse; contrary to its known pro-tumorigenic role in skin or lung tumorigenesis. RAF1 dramatically increases tumor numbers. This can be traced back to the increased proliferation of RAF1-deficient initiated hepatocytes (cancer progenitor cells), which also produce increased amounts of chemokines recruiting inflammatory cells to tumor-bearing livers. This recruitment is attenuated by RAF1 deletion in inflammatory cells, which restrains their migration to the liver. RAF1-proficient inflammatory cells; macrophages being the most abundant among them, boost tumor growth by creating the inflammatory milieu within the liver. Mechanistically, RAF1-deficient hepatocytes and livers show increased YAP1 expression and activation of STAT3, both crucial for HCC development. Notably, we could also show that RAF1 expression is reduced in human HCC samples, and this reduction correlates with increased YAP1 expression in HCC. We propose a dual function of RAF1 in chemically induced liver carcinogenesis: cell autonomous tumor suppressor role in hepatocytes and tumor promoting role in inflammatory compartment of the liver.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
Hepatocellular carcinoma tumor suppressor role RAF1
Schlagwörter
(Deutsch)
Das hepatozelluläre Karzinom Die tumorsupressive Rolle RAF1
Autor*innen
Ines Jeric
Haupttitel (Englisch)
The role of RAF in liver cancer development
Paralleltitel (Deutsch)
Die Rolle von RAF1 in der Leberkarzinogenese
Publikationsjahr
2016
Umfangsangabe
131 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Florian Greten ,
Wolfgang Mikulits
Klassifikationen
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,
42 Biologie > 42.15 Zellbiologie
AC Nummer
AC13349745
Utheses ID
38743
Studienkennzahl
UA | 094 | 490 | |
Universität Wien, Universitätsbibliothek, 1010 Wien, Universitätsring 1