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Der Einfluss der VO (EG) 1901/2006 auf den Off-Label Use in der Neonatologie

Stefanie Bub

Art der Arbeit

Diplomarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)

Diplomstudium Pharmazie

Betreuer*in

Rosa Lemmens-Gruber

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DOI

10.25365/thesis.44105

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-23884.06620.163068-1

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Nischenbereiche in der Pharmakotherapie, wie die Neonatologie einen darstellt, stellen für wirtschaftliche Unternehmen keinen attraktiven Absatzmarkt dar. Daraus resultierende therapeutische Lücken in der Pharmakotherapie Früh- und Neugeborener wurden bis vor einigen Jahren durch die zulassungsüberschreitende Anwendung, im stationären Bereich sogar in bis zu 90 Prozent der Fälle, überbrückt. Diese Art der Arzneimittelanwendung ist nicht nur erlaubt, sondern eventuell sogar geboten. Durch den Ausschluss der jüngsten pädiatrischen Populationen aus der Entwicklung adäquater Arzneimittel konnte jedoch der Mangel an empirischen Daten nie behoben werden. Eine Rechtfertigung zum routinemäßigen Einsatz des Off-Label Use kann aber nicht in der ärztlichen Therapiefreiheit liegen, da dieser eine Behandlung nach dem neuesten wissenschaftlichen Stand und nach Erkenntnissen aus vorliegenden Daten erfolgen soll. Der Einsatz von Pharmaka ohne ausreichender klinischer Evidenz birgt ein erhöhtes Risiko für die Patienten fehlerhafte Dosierungen oder wirkungslose Arzneimittel zu erhalten. Die Kinderarzneimittelverordnung hat diesbezüglich die Situation verändert. Neun Jahre nach Inkrafttreten der Verordnung (EG) 1901/2006 ist die Zahl der Kinder, die in klinische Studien einbezogen sind, signifikant gestiegen, dies gilt insbesondere für Früh- und Neugeborene. Ein Gerüst aus Richtlinien, Netzwerken und wissenschaftlicher Beratung unterstützt Antragsteller in der Planung pädiatrischer Studien, welche sich technisch, personell und ethisch als ausnehmend anspruchsvoll gestalten. Kinder sind sowohl physisch als auch psychisch höchst vulnerabel und nur begrenzt zur Einverständniserklärung oder zur Äußerung ihrer Bedürfnisse fähig. Dies gilt in besonderem Maße für Früh- und Neugeborene aufgrund der dynamischen und komplexen perinatalen Entwicklungsprozesse. Zum Schutz dieser Kinder hat die Europäische Arzneimittelagentur eine Reihe von Leitlinien zusammengetragen, um ihre ethischen Ansprüche und Interessen zu wahren. Die Implementierung innovativer Studiendesigns trägt dazu bei, die Belastung für die Kleinsten so gering wie möglich zu halten. Entsprechende in silico Modelle und Simulationen dienen dazu, Eingriffe und Stress in Versuchsreihen zu vermeiden. Minimierung der Interventionen reduziert nachteilige Auswirkungen für die Studienteilnehmer. Eine weitere Möglichkeit zur Optimierung des Informationsgewinns bietet das Kinderworksharing-Verfahren, in welchem wichtige, bereits existierende Daten zusammengetragen werden und unnötige weitere Interventionen vermieden werden. Durch die Erfassung der Bereiche mit dem höchsten Bedarf in der Arzneimittelversorgung für Kinder und durch entsprechende Förderungen konnten Projekte finanziert werden, von denen die Neonatologie tatsächlich profitiert. 57 Beim Vergleich des therapeutischen Bedarfs und der Indikationsgebiete der registrierten Kinderstudien wird jedoch eine signifikante Diskrepanz deutlich. Hier vermag die gesetzliche Initiative nicht, wie erhofft, die Versorgungslücke zu schließen. Neuzulassungen zielen nach wie vor auf lukrativere Absatzmärkte ab. Wie die Europäische Kommission- selbst bemängelt, ist die Genehmigung zur pädiatrischen Verwendung (PUMA) weit hinter den Erwartungen zurückgeblieben (European Commission 2013). Die gebotenen Vergütungen für freiwillig durchgeführte Studien scheinen die Investitionen nicht aufwiegen zu können. Ähnlich verhält es sich beim amerikanischen Vorbild zur Förderung der Arzneimittelentwicklung für Kinder. Auch in den Vereinigten Staaten decken die Neuzulassungen und Entwicklungen nicht den bestehenden Bedarf der Neonatologie. Im Rückblick auf 19 Jahre amerikanische und neun Jahre europäische Reglementierung hat sich für die Neonatologie die Situation lediglich marginal verbessert. Der Anteil der zulassungsüberschreitenden Anwendung ist nur geringfügig gesunken und betrifft immer noch mehr als zwei Drittel der Verordnungen.

Abstract

(Englisch)

Due to several reasons, niche areas in drug therapy like the neonatology do not pose attractive sales markets for pharmaceutical companies. In the past, children, especially babies, had been systematically excluded from clinical drug research. As a result, medical care givers were forced to overcome these gaps in drug provision for neonates by prescribing drugs in an offlabel or unlicensed manner. For neonatal intensive care units this held true in nearly 90 percent of all prescriptions. Until now this approach was not only permitted in European countries, in certain cases it was also a legal obligation. These circumstances led to a lack of data required for appropriate and safe drug administration in neonates and exposed them to an increased risk of harm. Legal interventions in the United States as in Europe brought change to the situation. The Regulation (EC) No 1901/2006 obligates pharmaceutical companies to perform clinical research including children when marketing authorization for a new drug or extensions for existing authorizations are applied. This resulted in a significantly increased number of pediatric drug trials and participants, like term and preterm newborns. The Regulation provides a system of obligations and rewards for applicants and initiates the implementation of guidelines, networks and scientific support to perform clinical trials in children. Planning a pediatric study is crucial, due to ethical reasons and complex physiology in a heterogenic population. Ongoing development and ontogenesis pose major obstacles for investigators to 58 perform such studies. Legal authorities deemed necessary to implement guidelines to protect children from unnecessary harm and to push ahead the development of alternative methodology and study designs to minimalize the burden for these patients. Innovative approaches in study design can help to reduce stress and pain during pharmacological interventions. Modeling and simulation are also effective tools to fulfil these requirements. The obligation under article 45 for authorization holders to submit any existing data resulting from performed trials to the competent authorities made information available, which resulted in updates of the product characteristics regarding the use in children. This worksharing project led to a number of new pediatric products. The requested provision for funding to support studies in active substances, that are no longer covered by a protection certificate, turned out as a successful implementation for the neonatology. After assessment of the therapeutic needs in this population, a number of studies funded by the Community budget could be performed and evidence was provided. In contrast to the requirements of article 7, 8 and 30 of the Regulation, the fields of investigations hit the actual needs and result in real benefit for the discussed population. Concerning the articles mentioned above, which pose the general requirement to include children in drug studies when applying for a marketing authorization and the Paediatric Use Marketing Authorization, the outcome nine years after the implementation of the Regulation is disappointing. Drug development still is an economic driven market, which cannot fulfil the needs of a small patient group like the group of preterm and term neonates. It is still aiming at lucrative markets such as chronic diseases in adults, the antiviral and the antineoplastic therapy. The Paediatric Use Marketing Authorization lags far behind the expectations, which could be explained by the unattractive refunding of investments in products, that are already established on the market. The situation in the United States is not better. Since several legal interventions, such as the Pediatric Rule, the Best Pharmaceuticals for Children Act, The Pediatric Research Equity Act and the FDA Safety and Innovation Act, have come into force in the years 1997 until 2012, the situation for the neonatology has scarcely improved. Development still misses the needs in this area and the rate of off-label administration remains rather a rule than an exception in neonatal intensive care units.

Autor*innen

Stefanie Bub

Haupttitel (Deutsch)

Der Einfluss der VO (EG) 1901/2006 auf den Off-Label Use in der Neonatologie

Paralleltitel (Englisch)

The impact of the regulation (EC) No 1901/2006 on the off-label use in neonatology

Publikationsjahr

2016

Umfangsangabe

V, 131 Seiten : Diagramme

Sprache

Deutsch

Beurteiler*in

Rosa Lemmens-Gruber

Klassifikation

44 Medizin > 44.38 Pharmakologie

AC Nummer

AC13366713

Utheses ID

39048

Studienkennzahl

UA | 449 | | |

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Schlagwörter