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Synthesis of potential P-glycoprotein inhibitors
Alexandra Walter
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Diplomstudium Pharmazie
Betreuer*in
Ernst Urban
DOI
10.25365/thesis.44155
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-23883.36458.618168-0
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Ziel dieser Arbeit war die chemische Synthese bestimmter Zielmoleküle, welche als PGlycoprotein-
Inhibitoren wirken könnten. Diese Moleküle wurden vor Beginn dieser Arbeit
von der Arbeitsgruppe um Univ.-Prof. Dr. Gerhard Ecker, basierend auf Erkenntnissen von
Colabufo [1, 2] mittels Molecular Modelling ermittelt.
P-Glycoprotein spielt eine zentrale Rolle bei der Multidrugresistance (MDR), welche in den
Arzneistoffmetabolismus eingreift. Neben der Resistenz gegenüber Antibiotika und Antimykotika
ist die MDR unter anderem auch für einen Großteil der sekundären Therapieversagen
bei zytostatischer Tumortherapie verantwortlich. Daher steht die Entwicklung von Inhibitoren
des P-Glycoproteins seit einigen Jahren im Fokus der Arzneistoffforschung, um die oftmals
enttäuschend niedrige Heilungsrate von Tumorerkrankungen zu steigern.
Im Anschluss an diese Arbeit sollten die synthetisierten Zielmoleküle in Zellassays auf ihre
biologische Aktivität getestet werden.
Die Idee war es, die Synthese mittels metallorganischer Reaktionen durchzuführen, da dadurch
zwei Syntheseschritte gegenüber ähnlichen, bisher bekannten Synthesewegen eingespart
werden können. Die hier angewandte Synthesestrategie umfasste neben der Herstellung
mancher Reagenzien zwei Schritte: Zuerst eine Kumada-Kupplung und anschließend
eine weitere Kreuzkupplung zwischen dem metallierten Kumada-Kupplungsprodukt und einem
Aldehyd, die zum gewünschten sekundären Alkohol führen sollte. Nachdem der zweite
Schritt dieser Strategie nicht erfolgreich war, entwickelten wir einen alternativen Weg, welcher
über die Kupplung eines Nitrils mit einem Grignard Reagens ein Keton ergeben sollte.
Allerdings hat auch diese Strategie nicht das erwünschte Ergebnis geliefert.
Zwar konnten im Zuge dieser Arbeit die modellierten Zielmoleküle nicht synthetisiert werden,
dafür wurden neue Erkenntnisse zur Kumada-Kupplung gewonnen: Die Kupplung läuft
am besten unter Abwesenheit eines Katalysators, mit TMEDA als Hilfsreagens, in THF, bei
0°C und innerhalb einer Stunde ab. Dass dabei kein Katalysator nötig ist, war bisher nicht
bekannt.
Weiters ist die Tatsache, dass zwar die Lithiierung von 1-(2-bromophenethyl)-3-
methoxybenzen problemlos abläuft, eine anschließende Kupplung mit 2-(3,4-
dimethoxyphenyl)acetaldehyd aber nicht funktioniert, sehr überraschend und in der Literatur
bisher nicht bekannt.
Abstract
(Englisch)
The aim of this work was the chemical synthesis of certain target molecules which could
show P-glycoprotein inhibition. Prior to this work, the molecules were designed via molecular
modelling Univ.-Prof. Dr. Gerhard Ecker’s group, based on findings of Colabufo[1, 2].
P-glycoprotein is important in multidrug resistance (MDR) which influences drug metabolism.
MDR is partially responsible for resistance to antibiotics and antimycotics, but also the
majority of secondary treatment failure in tumour therapy with cytostatics.
For the past few years, an essential field of drug research has focused on the development
of P-glycoprotein modulators in order to improve the unsatisfactory cure rate of tumour
diseases.
Subsequent to this work, the biologic activity of the synthesized target molecules should be
tested by cell assays.
Organometallic chemistry was chosen as the method for the synthesis as it can save 2 synthesis
steps compared to similar, currently known methods.
After the preparation of some reagents, the synthesis strategy contained 2 steps: An initial
Kumada cross coupling was followed by another cross coupling of the metalated Kumada
cross coupling product and an aldehyde.
This strategy should have produced the desired secondary alcohol product. However, since
the second step was not successful, another strategy was developed which would have lead
to a desirable ketone via the coupling of a nitrile with a Grignard reagent. Unfortunately, this
method also did not work.
The modelled target molecules could not be synthesized in the course of this work, but instead
new findings of Kumada cross coupling were investigated: The coupling runs best
without a catalyst, with additional TMEDA, in THF solvent, at 0°C and within 1 hour. It was
not known until this work that a catalyst is not required for the coupling. Furthermore, it is a
surprising and new insight that the lithiation of 1-(2-bromophenethyl)-3-methoxybenzene
proceeds smoothly, but the subsequent trapping of the electrophile, 2-(3,4-
dimethoxyphenyl)acetaldehyde, does not work.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
synthesis P-Glycoprotein inhibitors Kumada coupling organometallic chemistry
Schlagwörter
(Deutsch)
Synthese P-Glykoprotein Inhibitoren Kumada Kupplung metallorganische Reaktionen
Autor*innen
Alexandra Walter
Haupttitel (Englisch)
Synthesis of potential P-glycoprotein inhibitors
Paralleltitel (Deutsch)
Synthese potentieller Inhibitoren von P-Glykoprotein
Publikationsjahr
2016
Umfangsangabe
56 Seiten, 90 ungezählte Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Ernst Urban
Klassifikationen
35 Chemie > 35.60 Metallorganische Verbindungen ,
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC13373877
Utheses ID
39092
Studienkennzahl
UA | 449 | | |