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Towards the discovery of novel sigma receptor modulators: organolithium-methods based synthesis and biological evaluations

Marta Rui

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)

Doktoratsstudium NAWI aus d. Bereich Lebenswissenschaften (Dissertationsgebiet: Pharmazie)

Betreuer*innen

Vittorio Pace ,

Simona Collina

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DOI

10.25365/thesis.44900

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29612.63039.165770-2

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Mein dreijähriges Projekt fokussierte sich auf zwei Hauptthemen, Sigmarezeptoren (SRs) und Lithiumcarbenoide, welche in den anschließenden Absätzen kurz zusammengefasst werden. 1.Sigmarezeptor Modulatoren als neuartige Targets in der Krebsbehandlung. Die Motivation hinter meinem Projekt war die Notwendigkeit, neue „druggable“ Proteine als Targets zur Behandlung von Krebserkrankungen aufzufinden. Auf der Suche nach neuartigen krebsbekämpfenden Wirkstoffen, welche unter geringen Nebenwirkungen ihre Wirkung entfalten, sind SRs Modulatoren geeignet. Sigmarezeptoren sind in einer Vielzahl an physiologischen Funktionen involviert, unter anderem Lern- und Erinnerungsprozesse, Depressionen und Angstzustände, Schizophrenie, Analgesie und Krebs. Es gibt dabei zwei Unterarten von Sigmarezeptoren: S1R und S2R, basierend auf anatomischer Verteilung sowie pharmakologischer und pathologischer Aktivitäten. S1Rs sind gut bekannt und bisher wurden mehrere Modulatoren entdeckt. Insbesondere wurde für S1R-Agonisten gezeigt, dass sie neuroprotektive und neuroplastische Effekte haben, wohingegen S1R-Antagonisten zu positiven Wirkungen gegen neuropathischen Schmerzen und Krebs führen. Im Gegensatz dazu ist S2R immer noch nicht hinreichend bekannt, sowohl in struktureller als auch in pharmakologischer Hinsicht. Zahlreiche experimentelle Ergebnisse zeigen aber eine Überausscheidung dieses Targets in Krebszellen und die Wissenschaft unterstützt die Idee, dass S2R-Modulatoren antiproliferative und proapoptotische Effekte haben könnte. Damit einhergehend verwenden wir einigen Aufwand dafür, Antikrebs-Wirkstoffe zu finden, die via SR-Modulation wirken. Genau gesagt haben wir ein QSAR-Modell erstellt, basierend auf in der Literatur veröffentlichter Daten und Daten aus unserer hauseigenen Bibliothek. Dieser Ansatz hat es erlaubt, die strukturellen Eigenschaften zu identifizieren, die eine hohe Affinität gegenüber beiden SR-Subtypen garantieren. Aus dieser Studie ging hervor, dass Verbindungen mit sperrigen Amin-Gruppen, z.B. 4-Benzylpiperidin, pan-SR affin sind. Daher entwarfen und synthetisierten wir eine Reihe an razemischen und enantiomeren Arylalkyl(alkenyl)-4-Benzylpiperidin-Derivaten. Auf Grund des Bindungscharakters bezüglich S1R und S2R, sowie den cytotoxischen Eigenschaften einer Menge an Krebszelllinien, wählten wir RC-106 als den vielversprechendsten antiproliferativen Wirkstoff. Wir glauben, dass RC-106 ein vielversprechender Kandidat für einen Antikrebs-Wirkstoff ist, weitergehende Untersuchungen dieser Eigenschaften sind im Gange. Zu guter Letzt wurde ein Biotin-Pan-SR-Konjugat als pharmakologisches Werkzeug entworfen, das dazu fähig ist, die Aufnahme an antiproliferativen Molekülen in Krebszellen zu erhöhen und Nebenwirkungen zu vermeiden. Trotz widerholten Versuchen wurde nicht das gewünschte Produkt gefunden. 2. Lithiumcarbenoide, nützliche homologierende Stoffe Während eines Aufenthaltes an der Universität Wien wurden die Reaktivität und Stabilität der Lithiumcarbenoide gegenüber Enonsubstraten untersucht. Das Hauptziel dieser Untersuchung war die Anwendbarkeit dieser Reagenzien gegenüber Ketonderivaten des RC-106 zu verifizieren, um das Hauptzwischenprodukt für spätere Funktionalisierung zu gewinnen. Die Einführung einer Methylen-Gruppe in der Wirkstoffstruktur kann zu einer Modifikation ihrer pharmakologischen Eigenschaften führen, somit stellen Homologisierungsreaktionen wichtige Synthese-Schritte dar, welche dem Auffinden bioaktiver Verbindungen dienen. Vor allem carbenoidgesteuerte Homologierungen sind wertvolle Alternativen zu den manchmal gefährlichen C-C Reaktionen. Carbenoide sind von der Gegenwart elektronenspendender und elektronenziehender Substituenten charakterisiert, diese Elemente geben dem Kohlenstoffzentrum eine ambiphile Aktivität. So können Carbenoide abhängig von den experimentellen Bedingungen als Elektrophile und Nukleophile agieren, was ihrer Vielfältigkeit gegenüber unterschiedlicher Substrate zuzurechnen ist. Sie werden als bedeutende Reaktanden der Organischen Chemie gesehen. Die dabei ausgeübte Tätigkeit ist Teil dieses Szenarios und eine Fortsetzung der vorangehenden Publikationen von Pace et al., welche Strategien zu einer chemoselektiven 1,2-Addition von LiCH2Cl zu zyklischen Enonen entwickelten. Sobald die Anwendbarkeit dieser Lithiumcarbenoide gegenüber diesen Ketonen bestätigt wurde, konnten Reaktivität und Stabilität dieser Spezies weiter untersucht werden. Somit richtete sich der Fokus auf die Untersuchung der Parameter mit einem Spritzpumpen-Apparat, welcher das Verhalten von Monohalomethyllithium-Reagenzien beeinflussen könnte. Unerwartete Produkte wurden dabei erhalten. Tatsächlich kann unter besonderen Bedingungen eine doppelte Homologisierung stattfinden, bei welcher Aldehyde angefügt wurden. Die unerwartete Reaktion wurde untersucht und der grundlegende Mechanismus dahinter gefunden.

Abstract

(Englisch)

My three-years-project has been focused on two main topics, Sigma Receptors (SRs) and Lithium carbenoids, as briefly summarized in the following paragraphs. 1. Sigma Receptors as novel targets for the cancer treatment. The driving force of my project work has been the need of finding “druggable” proteins as new molecular targets to treat cancer conditions. In the discovery of novel anticancer agents, able to guarantee a result with poor side effects, SRs modulators are fit for purpose. Briefly, Sigma Receptors are involved in a large number of physiological functions including learning and memory processes, depression and anxiety, schizophrenia, analgesia and cancer. There are two subtypes of Sigma Receptors: S1R and S2R based on anatomical distribution, pharmacological and pathological activities. S1Rs are well known and several modulators have been identified so far. Particularly, S1R agonists are proved to exert neuroprotective and neuroplastic effects whereas S1R antagonists give rise to beneficial activities against neuropathic pain and cancer. Conversely, S2Rs still present enigmatic aspects, both from structural and pharmacological point of view. However, numerous experimental evidences show the overexpression of this molecular target in cancer cells and the scientific community strongly supports the idea that S2R modulators may have antiproliferative and proapoptotic effects. Accordingly, we spent some of our efforts in identifying new anticancer agents, acting via SR modulation. In detail, we generated a QSAR model, using the activity data published in literature and our in-house library. This approach allowed to identify the structural features that guarantee a high affinity towards both SR subtypes. From this study emerged that compounds presenting a bulky aminic portion, i.e. 4-benzylpiperidine, possess pan-SR affinity. Therefore, we designed and synthetized a compound series of racemic and enantiomeric arylalkyl(alkenyl)-4-benzylpiperidine derivatives. On the bases of binding profile towards S1R and S2R and of its cytotoxic properties towards a panel of cancer cell lines, we select RC-106 as the most promising antiproliferative agent. We believe that RC-106 may be considered a valuable anticancer candidate and an in depth investigation of its anticancer properties is in progress. Lastly, a biotin-pan-SR conjugate has been designed as pharmacological tool able to enhance the uptake of antiproliferative molecules in cancer cells, as well as to avoid side effects. Although several attempts have been carried out, up to now, the desired product has not been obtained. 2. Lithium carbenoids, useful homologating agents. During my experience at the University of Vienna, I studied the reactivity/stability of lithiumcarbenoids toward enone substrates. The final aim of this study was to verify the applicability of these reagents towards ketone derivatives of RC-106, in order to obtain key intermediate for future functionalization. The introduction of methylene groups in the drug structure may lead to a modification of its pharmacological properties and therefore homologation reactions represent important synthetic steps useful to obtain bio- active compounds. Particularly, carbenoid-mediated homologations are valuable alternative to the traditional and sometimes hazardous C-C reactions. Carbenoids are characterized by the presence of an electron-donating and an electron-withdrawing substituent, these elements confer to the carbon center an ambiphilic activity. Carbenoids may act as nucleophiles or as electrophiles, depending on the experimental conditions and, thanks to their versatility towards different substrates, they are considered important reagents in organic chemistry. The work presents herein is part of this scenario and it is a pursuance of the prior publication of Pace and co-workers, which developed a strategy to carry out a chemoselective 1,2-addition of LiCH2Cl to cyclic enones. Once the applicability of the lithium carbenoids towards these ketones has been confirmed, the reactivity/stability of these species has been investigated in depth. Therefore, we focused on the study of the parameters that may influence the behavior of monohalomethyllithium reagents, using a syringe pump instrument. Interestingly, from this work unexpected products emerged. Indeed, under particular conditions, a double homologation may occur, furnishing aldehydes. We analyzed this surprising reaction and disclosed the mechanism that took place.

Autor*innen

Marta Rui

Haupttitel (Englisch)

Towards the discovery of novel sigma receptor modulators: organolithium-methods based synthesis and biological evaluations

Paralleltitel (Deutsch)

In Richtung der Entdeckung von neuen Sigma-Rezeptor Modulatoren : Organolithium-Methoden basierte Synthese und biologische Abschätzungen

Publikationsjahr

2016

Umfangsangabe

iii, 193 Seiten : Illustrationen, Diagramme

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Anna Hirsch ,

Diego Munoz Torrero

Klassifikation

30 Naturwissenschaften allgemein > 30.00 Naturwissenschaften allgemein: Allgemeines

AC Nummer

AC13445220

Utheses ID

39744

Studienkennzahl

UA | 796 | 610 | 449 |

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Schlagwörter