Detailansicht
Beta-Untereinheiten abhängige Modulation von GABAA Rezeptoren durch einen Naturstoff
Sarah Maria Trattnig
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Steffen Hering
DOI
10.25365/thesis.4674
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29382.73121.524455-8
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Gamma-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im ZNS bei einer Vielzahl an physiologischen Prozessen beteiligt. Durch Modulation der GABAergen Transmission können therapeutische Effekte erzielt werden. GABAA Rezeptor Modulatoren werden klinisch als Anxiolytika, Antiepileptika, Anästhetika und Hypnotika angewendet. GABAA Rezeptoren bestehen aus fünf transmembranären Untereinheiten. Sie vermitteln schnelle synaptische Neurotransmission und gehören zur Familie der Liganden gesteuerten Ionenkanäle. Bis heute wurden 19 menschliche GABAA Untereinheiten gefunden: alpha1-6, beta1-3, gamma1-3, delta, epsilon, pi, rho1-3 und theta. All diese Untereinheiten können den heteromeren GABAA Rezeptor formen. Aus diesem Grund ist die Zahl der möglichen GABAA Rezeptor Kombinationen groß. Im Rahmen dieser Diplomarbeit wurde die Modulation von IGABA durch den Naturstoff SG-C 1 untersucht. Verschiedene GABAA Untereinheiten wurden in Xenopus laevis Oozyten exprimiert und IGABA mit der Zwei-Mikroelektroden Spannungsklemmtechnik gemessen. SG-C 1 zeigte als GABAA Rezeptor Modulator Beta-Spezifität. Beta2 und Beta3 Rezeptoren wurden durch SG-C 1 stimuliert, Beta1 inkorporierende Rezeptoren hingegen wiesen ein signifikant verminderte Sensibilität auf. Von Alpha1Beta1 zu Alpha1Beta1N290S mutierte Rezeptoren zeigten eine mit Alpha1Beta2 vergleichbare Sensibilität, interessanterweise verminderte die Punktmutation des korrespondierenden Rests von Alpha1Beta2 zu Alpha1Beta2S265N Rezeptoren nicht die Modulierbarkeit durch SG-C 1. Die Modulation von IGABA durch SG-C 1 war nicht vom Vorhandensein einer spezifischen Gamma-Untereinheiten abhängig. Eine weitere interessante Eigenschaft von SG-C 1 ist, dass sie auch in Abwesenheit des Agonisten GABA den Kanal direkt aktiviert. Zusammenfassend wurde ein weiterer Naturstoff als selektiver GABAA Rezeptor Ligand identifiziert, der partiell agonistischen Eigenschaften besitzt und mit einer vermutlich bisher unbeschriebene Bindungsstelle interagiert.
Abstract
(Englisch)
Gamma-Aminobutyric acid (GABA) is the major inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. GABA is involved many physiological processes, and therapeutic intervention in GABAergic neurotransmission is beneficial in numerous diseases. Drugs increasing GABAA receptor signalling such as anxiolytics, anti-epileptics, anaesthetics and hypnotics are widely used. GABAA receptors transmembrane assemblies of five subunits. They mediate fast synaptic responses to GABA and belong to the superfamily of ligand-gated ion channels. So far 19 human GABAA subunits have been identified: alpha1-6, beta1-3, gamma1-3, delta, epsilon, pi, rho1-3 and theta. These subunits form the heteromeric GABAA receptor complexes. As a consequence a large number of GABAA receptor combinations can be formed. Within this project the modulation of IGABA by the natural compound SG-C 1 was examined. Different GABAA receptor subunit compositions were expressed in Xenopus laevis oocytes and IGABA was measured using the two-microelectrodes voltage clamp technique. A beta-subunit dependent stimulation of IGABA was established. SG-C 1 modulated channels containing beta2 or beta3 subunits whereas receptors incorporating beta1 subunits showed a significantly reduced sensitivity. After mutating the alpha1beta1 to alpha1beta1N290S receptors they rebuild SG-C 1 sensitivity, comparable to alpha1beta2 receptors. Interestingly the pointmutation of the corresponding residue in alpha1beta2 to alpha1beta2S265N receptors did not exert influence on the receptors sensitivity to SG-C 1. Modulation of IGABA by SG-C 1 was not gamma-subunit dependent. Moreover SG-C 1 directly activates the GABAA channel in absence of the agonist GABA. In summary the natural compound SG-C 1 was identified as a subunit dependent allosteric modulator of GABAA receptors that possibly interacts with a so far undescribed binding site.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
GABAA-receptors two-Microelectrode voltage-clamp technique Xenopus oocyte subunit specific modulation
Schlagwörter
(Deutsch)
GABAA Rezeptoren Zwei Mikroelektroden Spannungsklemmtechnik Xenopus Oozytenm Untereinheiten abhängige Modulation
Autor*innen
Sarah Maria Trattnig
Haupttitel (Deutsch)
Beta-Untereinheiten abhängige Modulation von GABAA Rezeptoren durch einen Naturstoff
Paralleltitel (Englisch)
Beta subunit dependent modulation of GABAA receptors with natural products
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
III, 87 S.
Sprache
Deutsch
Beurteiler*in
Steffen Hering
AC Nummer
AC07636856
Utheses ID
4155
Studienkennzahl
UA | 449 | | |