Detailansicht

Leaving group variation of "piano-stool" complexes for the development of novel organometallic anticancer drugs with targeting properties
Carmen Maria Hackl
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (Dissertationsgebiet: Chemie)
Betreuer*in
Bernhard Keppler
Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-13155.36423.540852-4
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Aufbauend auf dem gesammelten Wissen über organometallische Komplexe und deren Eigenschaften wurde im Laufe dieser Arbeit der Einfluss verschiedener Abgangsgruppen auf die Stabilität und Aktivität potentieller Chemotherapeutika grundlegend untersucht. Aufgrund der interessanten Charakteristiken literaturbekannter Ruthenium- und Osmiumkomlexe mit dem zweizähnigen Liganden Picolinsäure wurden entspechende Rhodium-basierte Verbindungen mit Picolinsäure- Derivaten hergestellt und eingehend untersucht. Wenngleich die Untersuchungen der zytotoxischen Wirkung jener Verbindungen nur moderate Aktivität ergaben, so lieferten Studien zum Verhalten in wässriger Lösung interessante Resultate, die sich in außerordentilicher Stabilität unter physiologischen Bedingungen widerspiegeln. Unsere Erhebungen deuten auf eine erhöhte Affinität der Rhodium(III)-Komplexe zu deren Chlorid-Liganden hin und liefern damit eine mögliche Erklärung für die geringe Aktivität, da der Austausch der Abgangsgruppe durch einen Aqualiganden als essentieller Schritt im Aktivierungsprozess angesehen wird. Im Anschluss an die Versuchsreihe mit Rhodium(III)-Komplexen, wurde das Hauptaugenmerk im zweiten Teil dieser Arbeit auf den Austausch der Chlorid-Abgangsgruppe durch den Stickstoff-Donor Liganden NMethylimidazol gerichtet, wobei auch der Einfluss verschiedener Metallzentren auf Thiomaltol Verbindungen eingehend analysiert wurde. Hierbei wurde der positive Effekt der neuen Abgangsgruppe unter Beweis gestellt, der sich vor allem durch die Abschirmung vor deaktivierenden Angriffen diverser Biomoleküle äußert, ohne dadurch die cytotoxische Aktivität der organometallischen Verbindungen einzuschränken. Eine weitere vorteilhafte Eigenschaft die dieser Ligand vermittelt, ist die pH sensitive Aktivierung, die erst ab pH 6 eingeleitet wird, welcher dem sauren Milieu in Tumoren entspricht. In Vivo Untersuchungen mit Ruthenium(II)-Aren Komplexen bestätigten deren Einfluss auf das Tumorwachstum, jedoch zeigten sich dabei auch starke Nebenwirkungen, die eine Verbeserung der Selektivität erfordern. Deshalb wurden im dritten Teil dieser Arbeit vielversprechende Komplexe herangezogen, um durch Konjugation mit einem bio-abbaubaren Poly(organo)phosphazen-Gerüst die Hydrophilie zu erhöhen und Nebenwirkungen zu vermindern. Aufgrund der Affinität der verwendeten Metallzentren für N-Donoren, wurden die Konjugate über koordinative Bindungen geformt. In vivo Ergebnisse deuten darauf hin, dass das polymere Transportsystem die lokalen Nebenwirkungen der aktiven Spezies deutlich reduziert während die Organverteilung und Zellaufnahme der Konjugate zu hohem Maße vom Chelatliganden des Komplexes beeinflusst werden.
Abstract
(Englisch)
Based on the knowledge on organometallic complexes and their properties, the work reported in this thesis started out to investigate the influence of leaving-group variations on the stability and activity of anticancer drug candidates. Due to the interesting characteristics of ruthenium and osmium-based complexes with picolinic acid, we synthesized and characterized a series of analogous rhodium(III) pentamethylcyclopentadienyl complexes with picolinic acid derivatives. Even though the activity of these compounds is rather low, analyses of their behavior in aqueous solution disclosed their stability under physiological conditions. Our investigations unveiled an exceptionally high affinity of the RhIII complexes towards their chlorido leaving group, thus accounting for the low activity since aquation is a crucial step for activation. Following the studies on rhodium(III) complexes, we synthesized thiomaltolate-based organometallics with different metal centers and expanded the ligand sphere through replacement of the chlorido ligand by an N-donating leaving group. One important observation is the activation at lowered pH levels, which is desirable due to the acidic milieu in solid tumors. The N-methylimidazole ligand protects from nucleophilic attack of biomolecules but does not diminish the activity of the respective complexes. In vivo investigations with ruthenium(II) arene compounds of high anticancer activity proofed their inhibiting influence on tumor growth, however, side-effects were observed which limit the therapeutic window. In an attempt to increase their hydrophilicity and reduce local adverse-effects, several promising complexes were chosen to form conjugates with a biodegradable poly(organo)phosphazene group. Due to the previously observed affinity of metal centers for N-donating ligands, complexes were attached by formation of coordinative bonds between the ruthenium core and the amine linker of the poly(organo)phosphazene backbone. In vivo results suggest that the polyphosphazene formulation dramatically reduces local adverse effects for all tested conjugates while organ distribution and cellular uptake were largely determined by the chelating ligands of the active moiety.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
organometallic complexes ruthenium rhodium osmium iridium targeting properties leaving groups cytotoxic compounds
Schlagwörter
(Deutsch)
Organometallische Komplexe Ruthenium Rhodium Osmium Iridium Targeting Eigenschaften Abgangsgruppen Zytotoxische Verbindungen
Autor*innen
Carmen Maria Hackl
Haupttitel (Englisch)
Leaving group variation of "piano-stool" complexes for the development of novel organometallic anticancer drugs with targeting properties
Paralleltitel (Deutsch)
Abgangsgruppen Variation von "Pianostuhl"-Komplexen zur Entwicklung neuartiger Krebstherapeutika mit Targeting Eigenschaften
Publikationsjahr
2017
Umfangsangabe
139 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Lothar Brecker ,
Felix Zelder
Klassifikationen
35 Chemie > 35.40 Anorganische Chemie: Allgemeines ,
35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie ,
35 Chemie > 35.60 Metallorganische Verbindungen
AC Nummer
AC13778438
Utheses ID
42630
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |
Universität Wien, Universitätsbibliothek, 1010 Wien, Universitätsring 1