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Leaving group variation of "piano-stool" complexes for the development of novel organometallic anticancer drugs with targeting properties
Carmen Maria Hackl
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (Dissertationsgebiet: Chemie)
Betreuer*in
Bernhard Keppler
Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-13155.36423.540852-4
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Aufbauend auf dem gesammelten Wissen über organometallische Komplexe und
deren Eigenschaften wurde im Laufe dieser Arbeit der Einfluss verschiedener
Abgangsgruppen auf die Stabilität und Aktivität potentieller Chemotherapeutika
grundlegend untersucht. Aufgrund der interessanten Charakteristiken
literaturbekannter Ruthenium- und Osmiumkomlexe mit dem zweizähnigen Liganden
Picolinsäure wurden entspechende Rhodium-basierte Verbindungen mit Picolinsäure-
Derivaten hergestellt und eingehend untersucht. Wenngleich die Untersuchungen der
zytotoxischen Wirkung jener Verbindungen nur moderate Aktivität ergaben, so lieferten
Studien zum Verhalten in wässriger Lösung interessante Resultate, die sich in
außerordentilicher Stabilität unter physiologischen Bedingungen widerspiegeln. Unsere
Erhebungen deuten auf eine erhöhte Affinität der Rhodium(III)-Komplexe zu deren
Chlorid-Liganden hin und liefern damit eine mögliche Erklärung für die geringe Aktivität,
da der Austausch der Abgangsgruppe durch einen Aqualiganden als essentieller
Schritt im Aktivierungsprozess angesehen wird. Im Anschluss an die Versuchsreihe mit
Rhodium(III)-Komplexen, wurde das Hauptaugenmerk im zweiten Teil dieser Arbeit auf
den Austausch der Chlorid-Abgangsgruppe durch den Stickstoff-Donor Liganden NMethylimidazol
gerichtet, wobei auch der Einfluss verschiedener Metallzentren auf
Thiomaltol Verbindungen eingehend analysiert wurde. Hierbei wurde der positive Effekt
der neuen Abgangsgruppe unter Beweis gestellt, der sich vor allem durch die
Abschirmung vor deaktivierenden Angriffen diverser Biomoleküle äußert, ohne dadurch
die cytotoxische Aktivität der organometallischen Verbindungen einzuschränken. Eine
weitere vorteilhafte Eigenschaft die dieser Ligand vermittelt, ist die pH sensitive
Aktivierung, die erst ab pH 6 eingeleitet wird, welcher dem sauren Milieu in Tumoren
entspricht. In Vivo Untersuchungen mit Ruthenium(II)-Aren Komplexen bestätigten
deren Einfluss auf das Tumorwachstum, jedoch zeigten sich dabei auch starke
Nebenwirkungen, die eine Verbeserung der Selektivität erfordern. Deshalb wurden im
dritten Teil dieser Arbeit vielversprechende Komplexe herangezogen, um durch
Konjugation mit einem bio-abbaubaren Poly(organo)phosphazen-Gerüst die
Hydrophilie zu erhöhen und Nebenwirkungen zu vermindern. Aufgrund der Affinität der
verwendeten Metallzentren für N-Donoren, wurden die Konjugate über koordinative
Bindungen geformt. In vivo Ergebnisse deuten darauf hin, dass das polymere
Transportsystem die lokalen Nebenwirkungen der aktiven Spezies deutlich reduziert
während die Organverteilung und Zellaufnahme der Konjugate zu hohem Maße vom
Chelatliganden des Komplexes beeinflusst werden.
Abstract
(Englisch)
Based on the knowledge on organometallic complexes and their properties, the work
reported in this thesis started out to investigate the influence of leaving-group variations
on the stability and activity of anticancer drug candidates.
Due to the interesting characteristics of ruthenium and osmium-based complexes with
picolinic acid, we synthesized and characterized a series of analogous rhodium(III)
pentamethylcyclopentadienyl complexes with picolinic acid derivatives. Even though
the activity of these compounds is rather low, analyses of their behavior in aqueous
solution disclosed their stability under physiological conditions. Our investigations
unveiled an exceptionally high affinity of the RhIII complexes towards their chlorido
leaving group, thus accounting for the low activity since aquation is a crucial step for
activation.
Following the studies on rhodium(III) complexes, we synthesized thiomaltolate-based
organometallics with different metal centers and expanded the ligand sphere through
replacement of the chlorido ligand by an N-donating leaving group. One important
observation is the activation at lowered pH levels, which is desirable due to the acidic
milieu in solid tumors. The N-methylimidazole ligand protects from nucleophilic attack
of biomolecules but does not diminish the activity of the respective complexes.
In vivo investigations with ruthenium(II) arene compounds of high anticancer activity
proofed their inhibiting influence on tumor growth, however, side-effects were observed
which limit the therapeutic window. In an attempt to increase their hydrophilicity and
reduce local adverse-effects, several promising complexes were chosen to form
conjugates with a biodegradable poly(organo)phosphazene group. Due to the
previously observed affinity of metal centers for N-donating ligands, complexes were
attached by formation of coordinative bonds between the ruthenium core and the
amine linker of the poly(organo)phosphazene backbone. In vivo results suggest that
the polyphosphazene formulation dramatically reduces local adverse effects for all
tested conjugates while organ distribution and cellular uptake were largely determined
by the chelating ligands of the active moiety.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
organometallic complexes ruthenium rhodium osmium iridium targeting properties leaving groups cytotoxic compounds
Schlagwörter
(Deutsch)
Organometallische Komplexe Ruthenium Rhodium Osmium Iridium Targeting Eigenschaften Abgangsgruppen Zytotoxische Verbindungen
Autor*innen
Carmen Maria Hackl
Haupttitel (Englisch)
Leaving group variation of "piano-stool" complexes for the development of novel organometallic anticancer drugs with targeting properties
Paralleltitel (Deutsch)
Abgangsgruppen Variation von "Pianostuhl"-Komplexen zur Entwicklung neuartiger Krebstherapeutika mit Targeting Eigenschaften
Publikationsjahr
2017
Umfangsangabe
139 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Lothar Brecker ,
Felix Zelder
AC Nummer
AC13778438
Utheses ID
42630
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |