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The PI3K/PTEN pathway in innate immune responses with particular focus on atherosclerosis and rheumatoid arthritis
Eva Hainzl
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Gernot Schabbauer
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Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
DOI
10.25365/thesis.4976
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29200.48721.882164-2
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Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Umwandlung von PtdIns-4,5-biphosphat (PIP2) zu PtdIns-3, 4,5-triphosphat (PIP3) durch Phosphoinositid 3-kinasen (PI3K) ist essentiell in verschiedenen zellulären Prozessen wie z. B. Metabolismus, Wachstum, Überleben und Chemotaxis. Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 (PTEN) ist der bekannteste Gegenspieler zur PI3K Aktivität. Durch Knockout von PTEN und dadurch Verstärkung des PI3K Signalweges wurde bereits gezeigt, dass die Immunantwort und auch übermäßiger Gewebsschaden vermindert war. Daraufhin stellten wir die Hypothese auf, dass Defizienz von PTEN einen bedeutenden Einfluss auf die Immunantwort in Mausmodellen für chronische Entzündung hat. Im Modell für Atherosklerose führte PTEN Knockout in myeloiden Zellen zu verstärkter Bildung von Schaumzellen in einem Prozess unabhängig von der Expression von Scavenger Receptors. Die Bildung von atherosklerotischen Plaques war allerdings nicht signifikant verändert in 16 Wochen alten Mäusen. Wir erwarten aber, dass ältere PTEN Knockout Mäuse sehr wohl unterschiedlich reagieren. Diese Diplomarbeit zeigt, dass PTEN Defizienz in myeloiden Zellen sich günstig auswirkt auf KOllagen-induzierte Arthritis. In diesem Mausmodell für rheumatoide Arthritis zeigten Mäuse mit einer verstärkten PI3K Aktivierung signifikant reduzierte oder sogar keine Krankheitszeichen. In histologischen Gelenksschnitten von PTEN -/- Mäusen wurde verminderte Entzündung und Knochenerosion beobachtet. Außerdem war die Freisetzung von Zytokinen ins Plasma vermindert. In vitro wurden PTEN defiziente dendritische Zellen aus Knochenmark gezüchtet, welche auch die oben beschriebenen anti-inflammatorischen Eigenschaften, wie verminderte IL-6 Produktion und Freisetzung zeigten. Wichtig dabei ist auch die Verringerung der IL-12 und IL-23 Level, die wichtig in der T Helfer Zell Differenzierung wichtig sind. Zusammenfassend wurde gezeigt, dass der PI3K Signalweg anti-inflammatorisch wirkt und dass PTEN ein potentielles Zielgen zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten wie rheumatoider Arthritis darstellen kann.
Abstract
(Englisch)
Conversion of PtdIns-4,5-biphosphate (PIP2) to PtdIns-3, 4,5-triphosphate (PIP3) by Phosphoinositide 3-kinases (PI3K) is crucial in various diverse cellular processes such as metabolism, growth, survival and migration. Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 (PTEN) is the most famous opponent of PI3K activity. Knockout of PTEN and thus hyperactive PI3K signaling was shown to limit immune responses and excessive host tissue damage. We hypothesized that myeloid specific deletion of PTEN modulates inflammatory responses in murine models of chronic inflammation. In atherosclerosis, myeloid specific PTEN knockout led to increased foam cell formation in vitro independent of scavenger receptor expression. Atherosclerotic plaque formation was not significantly altered in mice aged 16 weeks, but an effect is expected to be seen in older mice. In rheumatoid arthritis, PTEN deficiency in myeloid cells was demonstrated to be beneficial for mice suffering from Collagen-induced arthritis (CIA). In this model of non-infectious exacerbated immune response, mice with sustained PI3K activation had a significantly lower or no response at all. Histology revealed less inflammation and bone erosion in synovial joints of PTEN -/- mice and additionally, plasma cytokine release was diminished. PTEN deficient bone-marrow derived dendritic cells also demonstrated antiinflammatory properties, such as reduced IL-6 production and release. Important to mention in this context are the diminished IL-12 and IL-23 levels, which are important in T helper cell differentiation. To sum up, PI3K signaling was shown to act anti-inflammatory and inhibition of PTEN might be a potent target for treatment of various autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and possibly also multiple sclerosis.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
Phosphoinositide 3-kinases PTEN atherosclerosis collagen-induced arthritis signaltransduction
Schlagwörter
(Deutsch)
Phosphoinositid 3-kinasen PTEN Atherosklerose Collagen-induzierte Arthritis Signaltransduktion
Autor*innen
Eva Hainzl
Haupttitel (Englisch)
The PI3K/PTEN pathway in innate immune responses with particular focus on atherosclerosis and rheumatoid arthritis
Paralleltitel (Deutsch)
Der PI3K/PTEN Signaltransduktionsweg in angeborenen Immunantworten mit speziellem Fokus auf Atherosklerose und Rheumatoider Arthritis
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
81 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Thomas Decker
Klassifikationen
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,
44 Medizin > 44.45 Immunologie
AC Nummer
AC08156948
Utheses ID
4438
Studienkennzahl
UA | 441 | | |
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