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The PI3K/PTEN pathway in innate immune responses with particular focus on atherosclerosis and rheumatoid arthritis
Eva Hainzl
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Gernot Schabbauer
DOI
10.25365/thesis.4976
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29200.48721.882164-2
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Umwandlung von PtdIns-4,5-biphosphat (PIP2) zu PtdIns-3, 4,5-triphosphat (PIP3)
durch Phosphoinositid 3-kinasen (PI3K) ist essentiell in verschiedenen zellulären
Prozessen wie z. B. Metabolismus, Wachstum, Überleben und Chemotaxis.
Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 (PTEN) ist der
bekannteste Gegenspieler zur PI3K Aktivität. Durch Knockout von PTEN und dadurch
Verstärkung des PI3K Signalweges wurde bereits gezeigt, dass die Immunantwort
und auch übermäßiger Gewebsschaden vermindert war. Daraufhin stellten wir die
Hypothese auf, dass Defizienz von PTEN einen bedeutenden Einfluss auf die
Immunantwort in Mausmodellen für chronische Entzündung hat.
Im Modell für Atherosklerose führte PTEN Knockout in myeloiden Zellen zu
verstärkter Bildung von Schaumzellen in einem Prozess unabhängig von der
Expression von Scavenger Receptors. Die Bildung von atherosklerotischen Plaques
war allerdings nicht signifikant verändert in 16 Wochen alten Mäusen. Wir erwarten
aber, dass ältere PTEN Knockout Mäuse sehr wohl unterschiedlich reagieren.
Diese Diplomarbeit zeigt, dass PTEN Defizienz in myeloiden Zellen sich günstig
auswirkt auf KOllagen-induzierte Arthritis. In diesem Mausmodell für rheumatoide
Arthritis zeigten Mäuse mit einer verstärkten PI3K Aktivierung signifikant reduzierte
oder sogar keine Krankheitszeichen. In histologischen Gelenksschnitten von PTEN -/-
Mäusen wurde verminderte Entzündung und Knochenerosion beobachtet. Außerdem
war die Freisetzung von Zytokinen ins Plasma vermindert.
In vitro wurden PTEN defiziente dendritische Zellen aus Knochenmark gezüchtet,
welche auch die oben beschriebenen anti-inflammatorischen Eigenschaften, wie
verminderte IL-6 Produktion und Freisetzung zeigten. Wichtig dabei ist auch die
Verringerung der IL-12 und IL-23 Level, die wichtig in der T Helfer Zell
Differenzierung wichtig sind.
Zusammenfassend wurde gezeigt, dass der PI3K Signalweg anti-inflammatorisch
wirkt und dass PTEN ein potentielles Zielgen zur Behandlung von
Autoimmunkrankheiten wie rheumatoider Arthritis darstellen kann.
Abstract
(Englisch)
Conversion of PtdIns-4,5-biphosphate (PIP2) to PtdIns-3, 4,5-triphosphate (PIP3) by
Phosphoinositide 3-kinases (PI3K) is crucial in various diverse cellular processes
such as metabolism, growth, survival and migration. Phosphatase and tensin
homologue deleted on chromosome 10 (PTEN) is the most famous opponent of PI3K
activity. Knockout of PTEN and thus hyperactive PI3K signaling was shown to limit
immune responses and excessive host tissue damage. We hypothesized that myeloid
specific deletion of PTEN modulates inflammatory responses in murine models of
chronic inflammation.
In atherosclerosis, myeloid specific PTEN knockout led to increased foam cell
formation in vitro independent of scavenger receptor expression. Atherosclerotic
plaque formation was not significantly altered in mice aged 16 weeks, but an effect is
expected to be seen in older mice.
In rheumatoid arthritis, PTEN deficiency in myeloid cells was demonstrated to be
beneficial for mice suffering from Collagen-induced arthritis (CIA). In this model of
non-infectious exacerbated immune response, mice with sustained PI3K activation
had a significantly lower or no response at all. Histology revealed less inflammation
and bone erosion in synovial joints of PTEN -/- mice and additionally, plasma cytokine
release was diminished.
PTEN deficient bone-marrow derived dendritic cells also demonstrated antiinflammatory
properties, such as reduced IL-6 production and release. Important to
mention in this context are the diminished IL-12 and IL-23 levels, which are important
in T helper cell differentiation.
To sum up, PI3K signaling was shown to act anti-inflammatory and inhibition of PTEN
might be a potent target for treatment of various autoimmune diseases such as
rheumatoid arthritis and possibly also multiple sclerosis.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Phosphoinositide 3-kinases PTEN atherosclerosis collagen-induced arthritis signaltransduction
Schlagwörter
(Deutsch)
Phosphoinositid 3-kinasen PTEN Atherosklerose Collagen-induzierte Arthritis Signaltransduktion
Autor*innen
Eva Hainzl
Haupttitel (Englisch)
The PI3K/PTEN pathway in innate immune responses with particular focus on atherosclerosis and rheumatoid arthritis
Paralleltitel (Deutsch)
Der PI3K/PTEN Signaltransduktionsweg in angeborenen Immunantworten mit speziellem Fokus auf Atherosklerose und Rheumatoider Arthritis
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
81 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Thomas Decker
Klassifikationen
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,
44 Medizin > 44.45 Immunologie
AC Nummer
AC08156948
Utheses ID
4438
Studienkennzahl
UA | 441 | | |