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Bedeutung des "Interferon Stimulated Gene 12" (ISG12) in der Enstehung von atherosklerotischen Plaques in LDL Rezeptor-defizienten Mäusen
Julia Mayerhofer
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Ibrahim Elmadfa
DOI
10.25365/thesis.5003
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30083.25897.387859-3
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Atherosklerose-bedingte kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in Österreich.
Eine wichtige Ursache für die Entstehung atherosklerotischer Läsionen liegt in einer zu fettreichen
Ernährung und der daraus resultierenden Hypercholesterinämie.
Makrophagen spielen eine entscheidende Rolle in der Entstehung atherosklerotischer Plaques. Sie
nehmen cholesterol-hältige Lipoproteine auf, wandeln sich in Schaumzellen um und tragen durch die
Interaktion mit Zellen des Immunsystems zur Entstehung eines lokalen, chronisch entzündlichen
Prozesses bei. Für die Entstehung und Propagation dieser inflammatorischen Reaktion spielen
Zytokine, die zur Attraktion und Aktivierung von Entzündungszellen führen, eine wichtige Rolle.
Interferon γ (IFNγ) ist ein Zytokin, das von T-Zellen sezerniert wird und die Funktion von
Makrophagen moduliert. Es nimmt auf die Genexpression in den Makrophagen Einfluß und trägt so
zum pro-inflammatorischen Phänotyp der Makrophagen bei. Bisher ist jedoch nur wenig über die
Rolle von IFNγ-abhängigen Molekülen in Makrophagen und ihre Bedeutung für die Atherogenese
bekannt.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung von „interferon-stimulated gene 12“
(ISG12), einem kleinen IFNγ-induzierbaren Molekül, in der Atherogenese untersucht. ISG12 ist an der
Zellkernmembran lokalisiert und fördert den nukleären Export von anti-inflammatorischen
(„protektiven“) Transkriptionsfaktoren wie PPARγ und NR4A1. Dadurch könnte ISG12 zur Förderung
der lokalen Entzündungsreaktion durch IFNγ und in der Folge zur Entstehung von atherosklerotischen
Plaques beitragen.
Um die Rolle von ISG12 in Makrophagen zu untersuchen, wurde ein Mausmodell verwendet, in dem
LDL-Rezeptor–/– Mäuse mit Knochenmark von ISG12-defizienten Mäusen transplantiert wurden.
Nach einer dreimonatige Fettdiät wurde die Aorta der Tiere mikrochirurgisch präpariert, longitudinal
aufgeschnitten und die atherosklerotischen Plaques durch eine Sudan IV Färbung sichtbar gemacht.
Die Quantifizierung der Plaquefläche zeigte, dass die LDLR–/– Mäusen, welche mit ISG12-defizientem
Knochenmark transplantiert worden waren, signifikant weniger atherosklerotische Plaques
entwickelten als die Tiere der Kontrollgruppe. In einem zweiten Schritt wurde das Volumen der
atherosklerotischen Läsionen an der Herzbasis anhand von Serienschnitten quantifiziert. Auch mit
dieser Technik zeigte sich, dass die ISG12-Defizienz in den Makrophagen die Entwicklung der
atherosklerotischen Plaques hemmt.
Die Resultate dieser Studie zeigen, dass das in Makrophagen exprimierte ISG12 Protein zur
Atherogenese beiträgt und legen nahe, dass ISG12 ein wichtiges pro-inflammatorisches Molekül in
den Makrophagen sein könnte.
Abstract
(Englisch)
Atherosclerotic cardiovascular disease is the main cause of death in Austria. One important risk factor
for developing atherosclerotic lesions is a diet which is high in fat and results in hypercholesterolemia.
Macrophages play a decisive role in the development of atherosclerotic lesions. They take up
cholesterol-rich lipoproteins, transform into foam cells and interact with cells of the immune system to
establish a local chronic inflammatory process. An important factor for the onset and propagation of
this inflammatory reaction is the generation of cytokines which attract and activate cells of the
immune system. Interferon-gamma (IFNgamma) is a T cell cytokine which modulates the function of
macrophages. Binding of IFNgamma to its receptor leads to an alteration of gene expression patterns in
macrophages and thus contributes to the pro-inflammatory phenotype of these cells observed in
atherosclerotic plaques. However, so far, little is known about the relevance of IFNgamma-dependent
molecules for atherogenesis and their specific role in macrophages.
In this study, we investigated the role of “interferon-stimulated gene 12”, a small IFNgamma-inducible
molecule, in atherogenesis. ISG12 is located at the nuclear envelope and promotes the nuclear export
of anti-inflammatory (“protective”) transcription factors such as PPARgamma and NR4A1. Upregulation of
ISG12 in macrophages could therefore contribute to IFNgamma-mediated inflammation and formation of
atherosclerotic plaques.
To investigate the role of ISG12 in macrophages, we transplanted LDL-receptor─/─ mice with bone
marrow from ISG12-deficient mice. After transplantation, mice received a high fat diet for three
months. Then, the aorta was microdissected, opened longitudinally and athersclerotic plaques were
made visible by Sudan IV staining. Quantification of the plaque size showed that LDL-receptor─/─
mice transplanted with ISG12-deficient bone marrow developed significantly less atherosclerotic
plaques than animals in the control group. In a second step, the volume of atherosclerotic lesions at the
aortic origin was quantified on serial cross-sections. Again, we found that ISG12-deficiency in
macrophages exerts a protective effect and inhibits the development of atherosclerotic plaques.
The results of our study show that ISG12 expressed in macrophages contributes to atherogenesis.
Moreover, our data suggest that ISG12 could represent an important IFNgamma-dependent proinflammatory
molecule in macrophages.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
atherosclerosis atherosclerotic plaques chronic inflammation nutritional risc factors macrophages ISG12 LDL mouse model bone marrow transplantation high fat diet microdissection Sudan IV staining Interferon nuclear receptor foam cells
Schlagwörter
(Deutsch)
Atherosklerose atherosklerotische Plaques chronische Entzündung Risikofaktoren in der Ernährung Makrophagen ISG12 LDL Mausmodell Knochenmarkstransplantation Fettdiät Mikrodissektion Sudan IV Färbung Interferon nukleäre Rezeptoren Schaumzellen
Autor*innen
Julia Mayerhofer
Haupttitel (Deutsch)
Bedeutung des "Interferon Stimulated Gene 12" (ISG12) in der Enstehung von atherosklerotischen Plaques in LDL Rezeptor-defizienten Mäusen
Paralleltitel (Englisch)
Role of interferon-stimulated gene 12 (ISG12) in atherogenesis in LDL receptor-deficient mice
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
83 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Deutsch
Beurteiler*in
Ibrahim Elmadfa
Klassifikation
30 Naturwissenschaften allgemein > 30.03 Methoden und Techniken in den Naturwissenschaften
AC Nummer
AC07696937
Utheses ID
4463
Studienkennzahl
UA | 474 | | |