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Recent advances in α-heterosubstituted organometallic reagents
design and applications in synthesis
Giovanna Parisi
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus d. Bereich Lebenswissenschaften (Dissertationsgebiet: Pharmazie)
Betreuer*in
Vittorio Pace
Mitbetreuer*in
Renzo Luisi
DOI
10.25365/thesis.50559
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-13768.62011.569361-6
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Meine doktorarbeit ist der ergebniss einer kollaboration zwischen dem Department für Pharmazeutische Chemie der Universität Bari, Italien, und der Fakultät für Lebenswissenschaften an der Universität Wien, Österreich im zeitraum von 2014 bis 2017. Das haupttheme meiner dissertation war die organometallische synthese von pharmazeutisch relevanten stoffklassen unter verwendung von Fluoro Lithium Carbenoids und der funktionalisierung von 4- und 6-Heterozyklen. Während meiner doktorarbeit hatte ich die möglichkeit mein theoretisches und praktische wissen im umgang mit organolithium und organometallischen.
Reagenzien zu erweitern und zu vertiefen und wissenschaftliche fragestellungen zu entwickeln. Weiters wurde mir durch meinen aufenthalt in der arbeitsgruppe von Vittorio Pace die Möglichkeit gegeben, tieferen einblick in die medizinische chemie anhand der synthese von neuen, pharmazeitische relevanten molekülen als P-GP Molulatoren und Colic Acid Derivaten zu erhalten. Entscheidend für den positiven abschluss meiner synthetischen arbeit war die gute und synergetische kollaboration der beiden arbeitsgruppen welche in Publikationen in mehreren high-impact Journals kummulierte.
1. Fluorkarbenoide als nützliche synthetische mittel.
In den letzten zehn jahren haben Lithium-Spezies sowohl im bereich der synthese und der medizinischen chemie als auch im industriellen umfeld enormes Interesse geweckt. Besondere erwähnung verdient die chemie der carbenoide, die zu nützlichen reagentien für die direkte einführung von CH2X-funktionalitäten in ein organisches molekül geworden sind.
Darüber hinaus kann die einführung eines fluoratoms in pharmazeutische moleküle signifikante veränderungen in ihren chemischen, physikalischen und biologischen eigenschaften hervorrufen. Diese effekte führen zu einer erhöhung der molekularen lipophilie und verbessern dadurch die bioverfügbarkeit der wirkstoffe. In diesem zusammenhang wurde die erste direkte und direkte fluorophile fluormethylierung auf der basis von fluorcarbenoiden entwickelt: wir demonstrieren die vielseitigkeit von LiCH2F als einzigartigem homologationsmittel, das durch einen einzigen vorgang die bildung einer neuen C-C bindung mit genauem fluorierungsgrad ermöglicht. Interessanterweise konnten wir nach sorgfältiger untersuchung der reaktionsbedingungen das fluormethyllithium (FML) generieren und mit verschiedenen elektrophilen verwenden. Dieses protokoll kann bequem für die synthese von fluorierten verbindungen angewendet werden, die in einem einzigen syntheseschritt schwierig herzustellen sind. Die ergebnisse wurden kürzlich in J. Am. Chem. Chem. Soc., 2017, 139 (39), 13648-13651. DOI: 10.1021/jacs.7b07891. 2. Lithiation von vier- und sechsgliedrigen cyclischen Sulfonen.
Während meiner erfahrung an der Universität Wien habe ich ein projekt abgeschlossen, das an der Universität Bari zur untersuchung der reaktivität kleiner schwefelhaltiger heterocyclen wie Thietan-1,1-dioxid und des entsprechenden homologen tetrahydro-2H-thiopyran 1,1-Dioxid begann. Das interesse an sulfonen ist durch die biologischen aktivitäten von molekülen gebunden, die diese art von heterocyclen in ihren strukturen aufweisen. In der tat enthalten eine vielzahl von arzneimitteln, die als antibakterielle, antimykotische, antivirale, anthelminthische mittel, Antikonvulsiva, Antiallergika, Anti-HIV-Mittel Anwendung finden, solche heterocyclischen Kerne. Trotz der bedeutung für die pharmazeutische industrie sind strategien zur funktionalisierung von cyclischen sulfonen bislang wenig erforscht.
Aus diesem grund wurde die regioselektive Mono- und Doppelfunktionalisierung von Thietan-1,1-dioxid und Tetrahydro-2H-thiopyran-1,1-dioxid mit einer lithiierung/elektrophil-trapping-strategie untersucht. Das protokoll war für eine vielzahl von elektrophilen mit einer guten toleranz gegenüber funktionellen gruppen wirksam, was zu einer neuen reihe von substituierten cyclischen Sulfonen führte. Das synthetische protokoll war ziemlich nachhaltig; In der Tat erforderte die reaktion kein wässriges aufarbeitungsverfahren und konnte mit einem sichereren lithiierungsmittel wie HexLi und in einem erneuerbaren umweltfreundlichen lösungsmittel wie 2-MeTHF durchgeführt werden.
Die reaktivität von lithiierten vier- und sechsgliedrigen cyclischen sulfonen wurde auch in anspruchsvolleren reaktionen wie der direkten C2-Arylierung und fluorierung getestet.
Für repräsentative substituierte cyclische sulfone wurde die lipophilie durch RP-HPLC gemessen, die signifikant die solvophoben und silanophilen wechselwirkungen der analyten codiert.
Die Ergebnisse wurden kürzlich in Org veröffentlicht Org. Biomol. Chem.; 2017, 15, 5000-5015, DOI: 10.1039/c7ob00846e.
Abstract
(Englisch)
My PhD thesis is the result of the work carried out at the Department of Pharmacy - Drug Sciences of University of Bari, Italy, and the Department of Pharmaceutical Chemistry, University of Vienna, Austria, in the period 2014-2017.
The present dissertation is focused on two main topics: the first section is the core of my Organic Chemistry project and will highlight the synthetic versatility of previously undisclosed fluoro lithium carbenoids, whereas the second part will concern the functionalization of four- and six- membered heterocycles. These two topics converge in a single goal, which is the possibility to apply organometallic chemistry for the synthesis of pharmacologically active substances.
During my PhD experience I had the possibility to get in touch with several aspects of this intriguing chemistry; in particular I improved my skills as an organolithium and organometallic reagents I learnt how to develop a research project, aimed to discovering new pharmaceutical entities. Moreover, during the period spent at University of Vienna in Pace's research group, I had the opportunity to explore the medicinal chemistry field working at the synthesis of new pharmacologically active compounds as P-GP modulator and colic acid derivatives.
Key for success of my PhD studies has been the synergetic collaborations between both research groups, culminated in publications in high impact international journals.
The following sections highlight the two main topics of my PhD research project.
1. Fluoro carbenoids as useful synthetic agents.
In the last decades, lithium organometallics attracted enormous interest both in synthetic and medicinal chemistry field as well as in industrial environment. Special mention deserves the chemistry of carbenoids which have become useful reagents for the direct introduction of CH2X-type functionalities into an organic array.
Moreover, the introduction of a fluorine atom into a pharmaceutical molecules can induce significant changes in their chemical, physical and biological properties. These effects provides an increase of molecular lipophylicity, and thereby improves the drugs bioavailability. In this context, the first direct and straightforward direct nucleophilic fluoromethylation based on fluorocarbenoids has been developed: we demonstrate the versatility of LiCH2F as a unique homologating agent enabling – through a single operation – the formation of a new C-C bond featuring the exact degree of fluorination.
Interestingly, after a careful study of the reaction conditions, we were able to generate the fluoromethyllithium (FML) and use it with different electrophiles. This protocol can be conveniently applied for the synthesis of fluorinated compounds now difficult to prepare in a single synthetic step. The results have been recently published in J. Am. Chem. Soc., 2017, 139 (39), 13648–13651. DOI: 10.1021/ jacs.7b07891. 2. Lithiation of four- and six-membered cyclic sulfones.
During my experience at the University of Vienna, I completed a project started at the University of Bari concerning the study of the reactivity of small sulfur-bearing heterocycles such as thietane 1,1-dioxide and the corresponding homologue tetrahydro-2H-thiopyran 1,1-dioxide.
The interest towards sulfone is tied up by the biological activities of molecules featuring this kind of heterocycles in their structures. In fact, a wide range of drugs that find application as antibacterial, antifungal, antiviral, anthelmintic agents, anticonvulsant, antiallergic, anti-HIV, contain such heterocyclic cores. However, despite the importance for the pharmaceutical industry, strategies for the functionalization of cyclic sulfones are so far little explored.
For this reason, the regioselective mono and doubly functionalization of thietane 1,1-dioxide and tetrahydro-2H-thiopyran 1,1-dioxide was investigated using a lithiation/electrophile trapping strategy. The protocol has been effective to a plethora of electrophiles with a good functional groups tolerance leading to a new series of substituted cyclic sulfones.
The synthetic protocol was quite sustainable; in fact, the reaction did not required an aqueous work-up procedure, and could be performed with a safer lithiating agent such as HexLi and, in a renewable eco-friendly solvent such as 2-MeTHF.
The reactivity of lithiated four- and six-membered cyclic sulfones was also tested in more challenging reactions such as the direct C2 arylation and fluorination.
For representative substituted cyclic sulfones, the lipophilicity was measured by RP-HPLC, which significantly encodes solvophobic and silanophilic interactions of the analytes.
The results obtained were recently published in Org. Biomol. Chem.; 2017, 15, 5000-5015, DOI: 10.1039/c7ob00846e.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
lithium fluorine chemoselectivity organometallics carbenoids
Schlagwörter
(Deutsch)
Lithium Fluor Chemoselektivität Metallorganische Verbindungen Carbenoide
Autor*innen
Giovanna Parisi
Haupttitel (Englisch)
Recent advances in α-heterosubstituted organometallic reagents
Hauptuntertitel (Englisch)
design and applications in synthesis
Paralleltitel (Deutsch)
Jüngste Fortschritte bei α-hetero substituierten metallorganischen Reagenzien : Design und Anwendungen in der Synthese
Publikationsjahr
2017
Umfangsangabe
i, 152 Seiten : Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Rosario Hernández-Galán ,
Viktoria Däschlein-Gessner
AC Nummer
AC14546124
Utheses ID
44689
Studienkennzahl
UA | 796 | 610 | 449 |