Detailansicht

Photoswitchable monoamine transporter ligands in the human serotonin transporter
Sophia Schnabl
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Diplomstudium Pharmazie
Betreuer*in
Gerhard F. Ecker
Mitbetreuer*in
Lars Richter
Volltext herunterladen
Volltext in Browser öffnen
Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
DOI
10.25365/thesis.51278
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30329.31479.973261-9
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Ein großer Beitrag zur Aufklärung des Transportmechanismus des humanen Serotonintransporters (hSERT) ist im April 2016 gelungen, als Coleman et al. die Kristallstruktur von hSERT publiziert haben. Darin sind zwei Moleküle eines häufig verschriebenen Antidepressivums, Escitalopram, gebunden, eines in der zentralen Bindungsstelle, das andere in einer neu entdeckten allosterischen Bindungsstelle. Diese zwei Bindungsstellen sind durch ein Phenylalanin (Phe335) und ein Tyrosin (Tyr176) getrennt. Die Kristallstruktur vermittelt eine Vorstellung davon, wie Escitalopram-Moleküle an das Transporter-Molekül gebunden sein könnten. Aufgrund dieser neuen Ergebnisse können neuartige Escitalopram-ähnliche Wirkstoffe erforscht werden um depressive Erkrankungen zu behandeln. Moleküle, die eine Diazobindung oder eine Hemithioindigo-Struktur (HTI) besitzen, können bei Stimulation durch Licht von ihrer E-Konfiguration in ihre Z-Konfiguration übergehen oder umgekehrt. Dieses Phänomen wird als Photochromie oder Photoswitch bezeichnet. Wird ein Escitalopram-Molekül mit einem photochromen Strukturelement substituiert, besteht die Wahrscheinlichkeit, dass eine der Konfigurationen besser in die zentrale Bindungstasche von hSERT passt als die andere. Das Ziel dieser Diplomarbeit besteht darin, die Unterschiede zwischen den E- und Z-Konfigurationen der photochromen, Escitalopram-ähnlichen Liganden anhand ihrer Wechselwirkungen und Bindungsenergie zur zentralen Bindungsstelle von hSERT und die daraus resultierenden Aktivitäten zu erforschen. Die Experimente stützen sich auf mögliche Unterschiede der Liganden bezüglich ihrer physikalischen und chemischen Eigenschaften, sowie ihrer Wechselwirkungen mit dem Transportermolekül. Um das Ziel zu erreichen wurden computergestützte Energieberechnungen und molekulares Docking angewendet. Die computerbasierten Voraussagen führten zu dem Schluss, dass manche HTI-Strukturen die Möglichkeit zeigen, als photochrome Substituenten an Escitalopram-Molekülen eingesetzt zu werden. Diese Resultate können den Weg für neue Wirkstoffe in der Therapie mit Antidepressiva ebnen.
Abstract
(Englisch)
A big step towards elucidation of the transport mechanism of the human serotonin transporter (hSERT) was made when in April 2016 the crystal structure of hSERT was published. It shows two escitalopram molecules (a commonly prescribed antidepressant), one bound in the central binding site, the other in a new allosteric binding site. The crystal structure gives us an idea how escitalopram molecules could be bound to the transporter molecule. Based on these new findings, novel drugs treating depressive disorders with an escitalopram-like scaffold could be found. Compounds containing a diazo bond or a hemithioindigo structure (HTI) may switch from E- to Z-configuration (or vice versa) when stimulated with light. This phenomenon is called photoswitch. When adding a photoswitchable substituent to an escitalopram molecule, one of the configurations may fit better into the central binding pocket of hSERT than the other. This diploma thesis’ aim was to investigate the differences in protein-ligand interactions, binding energies and therefore activity values between the E- and Z-configurations of photoswitchable ligands based on an escitalopram scaffold in the central binding site of hSERT on a molecular level. The experiments refer to possible differences in the ligands’ physical and chemical properties and interactions with the transporter. To achieve this aim, computational energy calculations and molecular docking studies were performed. The computational predictions led to the conclusion that some HTI-compounds show the possibility to be used as photoswitchable substituents on escitalopram molecules. These findings could pave the way for design of new drugs for antidepressant therapy.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
human Serotonin transporter photoswitch hemithioindigo azo
Schlagwörter
(Deutsch)
humaner Serotonintransporter Photochromie Hemithioindigo Azo-Verbindung
Autor*innen
Sophia Schnabl
Haupttitel (Englisch)
Photoswitchable monoamine transporter ligands in the human serotonin transporter
Paralleltitel (Deutsch)
Photochrome Liganden von Monoamintransportern im humanen Serotonintransporter
Publikationsjahr
2017
Umfangsangabe
64 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Gerhard F. Ecker
Klassifikation
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC15009996
Utheses ID
45289
Studienkennzahl
UA | 449 | | |
Universität Wien, Universitätsbibliothek, 1010 Wien, Universitätsring 1