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Contributions toward the synthesis of bioactive compounds
Bettina Riedl
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (Dissertationsgebiet: Chemie)
Betreuer*in
Walther Schmid
Mitbetreuer*in
Lothar Brecker
DOI
10.25365/thesis.51280
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30330.40131.370061-2
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Diese Dissertation setzt sich aus zwei Projekten zusammen. Das erste Projekt umfasst einen flexiblen, synthetischen Zugang zu N-Acetylgalaktosamin (GalNAc) and N-Acetylidosamin (IdoNAc). GalNAc, als Teil von Glykoproteinen, kann in einer Vielzahl von Wirbeltieren, Säugetieren und Pflanzen gefunden werden. Es dient als Verbindung zwischen Proteinen deren Saccharidketten. Diese Proteine sind bekannt für ihre zentrale Rolle in den unterschiedlichsten Rezeptorprozessen und Zell-Zell-Interaktionen. Daher ist es von großem Interesse einen synthetischen Zugang zu diesen Verbindungen zu finden. Wir haben eine neue Synthese für GalNAc entwickelt, die von der Weinsäure ausgeht, da diese Verbindung bereits zwei der vier notwendigen stereogenen Zentren besitzt. In dieser Synthese wird das Kohlenhydratrückrad via Horner-Wadsworth-Emmons-Verlängerung (HWE-Verlängerung) eines zuvor oxidierten Threitols aufgebaut. Nachdem diese Verbindung reduziert wurde, wird die Sauerstofffunktion via Sharpless-Epoxidierung eingeführt. Eine weitere Oxidation-HWE-Sequenz macht eine Epoxidierung unter Tsuji-Trost-Bedingungen möglich, die zu einer nukleophilen Substitution eines Azids führt. Diese Vorgehensweise ermöglicht die stereo- und regioselektive Einführung einer Sauerstoff- und Stickstoff-Funktion. Weiters zeigt dieser Zugang eine hohe Flexibilität, da die Synthese von vier verschiedenen Kohlenhydratisomeren möglich ist. Es wurde nicht nur das D-, sondern auch das L-konfigurierte GalNAc synthetisiert. Als konzeptioneller Beweis wurde zusätzlich das peracetylierte L-IdoNAc hergestellt.
Das zweite Projekt umfasst einen synthetischen Zugang zu Ulosonsäure-Bioisosteren. Ulosonsäuren sind eine wichtige Gruppe der Kohlenhydrate, zu der bekannte Stellvertreter wie 3 Deoxy α D-manno-oct-2-ulosonsäure (Kdo), 2-Keto-3-deoxy-D-glycero-D-galactononsäure (Kdn) and N-Acetylneuraminsäure (Neu5Ac) gehören. Als Teil von Lipopolysacchariden (LPS) und Kapselpolysacchariden (CPS, K-Antigene) findet man diese Kohlenhydrate auf jeder Bakterienoberfläche. Wir haben einen synthetischen Zugang zu Tetrazolderivaten dieser Verbindung entwickelt. Tetrazole sind die idealen bioisosterischen Analoga für Carbonsäuren in der Medikamentenentwicklung, da sie deren metabolischen Eigenschaften positiv beeinflussen. Die hier vorgestellte Route beinhaltet eine Indium-mediierte Allylierung mit anschließender [2 + 3] Cycloaddition als Schlüsselschritte. Nach einer anschließenden Ozonolyse wurde so Tetrazol-Kdo und sein C-4-Epimer hergestellt. Dieser Ansatz ist flexibel genug, um für die Herstellung weiteren Tetrazol-Bioisosteren von Ulosonsäuren, wie N-Acetylneuraminsäure (Neu5Ac) oder 3 Desoxy-D-arabino-heptulosonsäure adaptiert werden zu können.
Abstract
(Englisch)
This thesis consists of two projects. The first project comprises a flexible synthetic access towards N-acetylgalactosamine (GalNAc) and N-acetylidosamine (IdoNAc). GalNAc, as part of glycoproteins, can be found in a wide range of invertebrates, mammals and plants. It serves as link between the saccharide chain and the protein moiety. These proteins are known for their pivotal role in different receptor processes and cell-cell-interactions. Hence, a synthetical access towards this compound have been attracting a lot of interest. We have developed a novel route towards GalNAc, starting from the non-carbohydrate compound tartaric acid. This compound already provides two of the four desired stereogenic centers. In this synthesis, the carbohydrate backbone is build up via Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) elongation of a previously oxidized threitol. After the compound is reduced, the oxygen moiety is introduced via Sharpless epoxidation. Another oxidation-HWE sequence paves the way for the Tsuji-Trost type epoxide opening, leading to a nucleophilic substitution of an azide. Taken together, this approach enables the establishment of the desired oxygen and nitrogen functions, both stereo- and regioselective. Furthermore, it shows an advantageous flexibility as it enables the synthesis of four different carbohydrate isomers. Not only was the D configuration of GalNAc synthesized, but also the unnatural L configuration. In addition, the D configuration of the peracetylated IdoNAc was prepared as a proof of concept.
The second project comprises a concise synthetic route towards ulosonic acid bioisosteres. Ulosonic acids are an important class of carbohydrates, including well known representatives as 3 deoxy α D-manno-oct-2-ulosonic acid (Kdo), 2-keto-3-deoxy-D-glycero-D-galactononic acid (Kdn) and N-acetylneuraminic acid (Neu5Ac). As part of the lipopolysaccharides (LPS) and capsular polysaccharides (CPS, K-antigen), these carbohydrates can be found on entirely all bacteria surfaces. We have developed a synthetic approach to access tetrazole derivatives of these compounds. Tetrazoles have shown to be ideal analogues for the bioisosteric replacement of carboxylic acids in several drugs, positively influencing their metabolic properties. The presented route features indium-mediated allylation with subsequent [2 + 3]-cycloaddition as key steps. After ozonolysis, this route leads to the tetrazole derivative of Kdo and its corresponding C-4 epimer. The route is flexible enough to be adapted to the preparation of further tetrazole bioisosteres of ulosonic acids as N acetylneuraminic acid or 3-deoxy-D-arabino-heptulosonic acid.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Organic Chemistry Asymmetric Synthesis Carbohydrates
Schlagwörter
(Deutsch)
Organische Chemie Asymmetrische Synthese Kohlenhydrate
Autor*innen
Bettina Riedl
Haupttitel (Englisch)
Contributions toward the synthesis of bioactive compounds
Paralleltitel (Deutsch)
Beiträge zur Synthese von bioaktiven Verbindungen
Publikationsjahr
2018
Umfangsangabe
141 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Tanja Wrodnigg ,
Paul Kosma
Klassifikation
35 Chemie > 35.07 Chemisches Labor, chemische Methoden
AC Nummer
AC15218040
Utheses ID
45291
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |