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Characterisation of selective human oxytocin/ vasopressin ligands
Leopold Dürrauer
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Biologische Chemie
Betreuer*in
Christian Gruber
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-28781.46852.710068-1
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Das Oxytocin/Vasopressin System ist mit einer Vielzahl an Krankheiten und Funktionsstörungen assoziiert. Dazu gehören unter anderem Autismus, Borderline-Persönlichkeitsstörung, Schizophrenie, Soziale Phobie, Stress, Depression, Frühgeburt, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs. Es besteht aus zwei Nonapeptid-Liganden, Oxytocin und Vasopressin, und vier G Protein-Gekoppelten Rezeptoren (OTR, V1aR, V1bR und V2R). Starke Ähnlichkeiten der Aminosäuresequenzen der involvierten Rezeptoren, besonders der extrazellulären Teile, die eine Homologie von ~80% aufweisen, ist der eigentliche Flaschenhals in der Entwicklung spezifischer Liganden für dieses System. Folglich ist die Erforschung der physiologischen und Pathologischen Funktionen dieses Systems stark limitiert. Kürzlich konnte ein neuer, selektiver humaner V1a Rezeptor Antagonist basierend auf einem Neuropeptid der Schwarzen Wegameise (Lasisus niger) entwickelt werden, indem die Gruppe die evolutionäre Erhaltung der Rezeptoren und ihrer Liganden ausnutze.
Basierend auf diesem Konzept präsentiert diese These einen möglichen Ausgangspunkt für die Entwicklung eines selektiven, kompetitiven humanen V1a Rezeptor Antagonisten basierend auf einem Oxytocin/Vasopressin-ähnlichem Peptid (Arachnotocin) aus der Varroa Milbe (Varroa destructor). Hierzu wurden Ligand-Rezeptor Selektivitätsprofile an den menschlichen Rezeptoren über kompetitive Sekundärmessenger-Immunoassays generiert. Ein mög-licher endogener Rezeptor für Arachnotocin wurde als GFP Konstrukt aus Varroa destructor kloniert, lokalisierte allerdings nicht an der Plasmamembran. Auch wurde ein Neuropeptid aus Asterias rubens auf den humanen Rezeptoren gemessen, hier konnte jedoch kein Effekt nachgewiesen werden. Dennoch könnten die hierdurch generierten Daten wertvolle Hinweise für das Design weiterer peptidbasierter Liganden für das Oxytocin/Vasopressin System liefern.
Abstract
(Englisch)
The oxytocin/vasopressin signalling system is linked to a wide range of disorders and diseases, including social anxiety disorder, autism, schizophrenia, borderline personality disorder, stress, depression, preterm-labour, cardiovascular diseases, and cancer. It consists of two nonapeptide ligands, oxytocin and vasopressin, and four G protein-coupled receptors (OTR, V1aR, V1bR and V2R). The high similarity of the oxytocin/vasopressin-receptors, especially in the extracellular parts of the receptors, which display a homology of ~80%, is the main bottleneck in development of receptor specific ligands for this system. Consequently, the investigation into the physiological and pathological function of the involved receptors is severely limited. Recently a new approach to exploit the evolutionary conservation of receptors and their signalling peptides was used to develop a selective human vasopressin V1a-receptor antagonist based on a black garden ant (Lasius niger) neuropeptide.
This thesis presents a possible vantage point for the development of a selective, competitive human V1a receptor inhibitor based on ligand-receptor selectivity profiles generated via competitive immune assays of a honey bee mite (Varroa destructor) oxytocin/vasopressin-like peptide (arachnotocin) on the human oxytocin/vasopressin receptors. Additionally, a putative endogenous receptor for this peptide was cloned as a GFP construct, but failed to localize to the plasma membrane. This receptor may however eventually serve as a target for novel mite pesticides. Investigation into the molecular pharmacology of a neuropeptide and an analogue derived from the common starfish (Asteria rubens) did not display any interaction with the human oxytocin/vasopressin receptors, however the increased insight into the structure-activity relationship of these neuropeptides may provide valuable reference points for design of selective or biased ligands for this system.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
oxytocin vasopressin arachnotocin asterotocin Varroa destructor GPCR pharmacology peptides drug discovery
Schlagwörter
(Deutsch)
Oxytocin Vasopressin Arachnotocin Asterotocin Varroa destructor GPCR Pharmakologie Peptide Drug Discovery
Autor*innen
Leopold Dürrauer
Haupttitel (Englisch)
Characterisation of selective human oxytocin/ vasopressin ligands
Paralleltitel (Deutsch)
Charakterisierung selektiver Oxytocin/Vasopressin Liganden
Publikationsjahr
2018
Umfangsangabe
ii, 107 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Christian Gruber
Klassifikationen
35 Chemie > 35.74 Enzyme, Hormone, Vitamine ,
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC15086419
Utheses ID
47010
Studienkennzahl
UA | 066 | 863 | |