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Examination of the interactions between various synthesized isocyanide derivatives and heme
Evelyn Fülöp
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Chemie
Betreuer*in
Lothar Brecker
DOI
10.25365/thesis.53921
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-13102.86769.412461-4
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Eine der bedrohlichsten Krankheiten, die durch den gefährlichen Parasiten Plasmodium falciparum hervorgerufen wird, ist Malaria. Auch heute noch fordert diese Erkrankung viele Opfer. Verschiedene Chinolinderivate und Artemisinin basierende Kombinationstherapien, sogenannte ACTs, werden gegen Malaria verabreicht. ACTs enthalten neben Artemisininderivaten auch ein zweites Arzneimittel, wie zum Beispiel Mefloquin (MQ), welches ein Chinolin-Grundgerüst besitzt. Der antiplasmodiale Effekt beider Therapeutika beruht auf derselben Wirkung. Bevor die für den Parasiten tödliche Substanzen, Häm (Fe3+, HT) und dimeres Hämatin, welche durch die Verdauung von konsumiertem Hämoglobin resultieren, in nicht-toxisches Hämozoin umgewandelt werden, bindet das jeweilige Medikament an HT beziehungsweise an die entsprechende dimere Form. Jedoch wurden bereits Resistenzen von Plasmodia gegen diese Therapeutika beobachtet, was die Entwicklung neuer Medikamente gegen Malaria erfordert.
Es wurden bereits marine Diterpenisocyanide isoliert, die antiplasmodiale Eigenschaften aufweisen. Durch koordinatives Binden des Eisens des Protoporphyrinringes IX an die Isocyanidgruppe, kommt es zur Komplexierung von HT, was einen neuen Wirkmechanismus repräsentiert. Dies stellte einen interessanten Ansatz für die Synthese künstlicher Isocyanidderivate dar, um herauszufinden, ob Wechselwirkungen zwischen diesen und HT auch festgestellt werden können. Dazu wurden neun verschiedene Isocyanide (7c-15c) mit unterschiedlichen Resten über zwei Reaktionsschritte hergestellt. Zuerst wurden Amine (7a-15a) formyliert und anschließend durch Dehydration der korrespondierenden Formamide (7b-15b) in die gewünschten Produkte überführt. Um die Wechselwirkung dieser Isocyanide (7c-15c) mit HT zu untersuchen, wurden NMR-, IR-, und UV-Vis- Spektroskopie als auch Massenspektrometrie angewandt. Tatsächlich konnten dadurch 1:1 Komplexe mit zwei verschiedenen Isocyaniden (14c und 15c) nachgewiesen werden. Die Interaktion beruht jedoch nicht auf einer koordinativen Bindung, sondern eher auf π-π-Wechselwirkungen.
Abstract
(Englisch)
Malaria, one the most threatening diseases, is caused by the harmful malaria parasite, Plasmodium falciparum, still claiming many victims. It is currently treated with quinolines and artemisinin-based combination treatments (ACTs), which contain, for instance, a quinoline derivative, like mefloquine (MQ), as a partner drug. The antiplasmodial effect of these pharmaceuticals is based on the same impact. Before the parasite is able to form the nontoxic hemozoin from lethal free heme (Fe3+, HT) as well as from dimeric hematin, which have derived from digestion of ingested hemoglobin, molecular interaction occurs between the respective drug and HT or the dimeric form. Due to evolved resistances of Plasmodia against these drugs and partner drugs, respectively, the development of new potent antimalarials is required.
Marine diterpene isocyanides have been discovered which show antiplasmodial properties through complex formation with HT through binding coordinatively the iron of the protoporphyrin IX to the isocyanide group and therefore represent a new kind of mode of action. Hence, an interesting approach was to prepare synthetic isocyanide derivatives and to examine, whether there are also interactions between artificial isocyanides and HT. For this purpose, nine various isocyanides (7c-15c) with different organic residues were synthesized over two steps. First, amines (7a-15a) were formylated followed by dehydration of the resulting formamides (7b-15b) leading to the desired products. The interaction studies were performed employing NMR-, IR- and UV Vis spectroscopy as well as mass spectrometry. Indeed, 1:1 complexes of HT with two different isocyanides (14c and 15c) could be demonstrated. Nevertheless, coordinative bonding could not be verified but rather π-π stacking.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
malaria hemozoin hematin isocyanide derivatives
Schlagwörter
(Deutsch)
Malaria Hämozoin Hämatin Isocyanidderivate
Autor*innen
Evelyn Fülöp
Haupttitel (Englisch)
Examination of the interactions between various synthesized isocyanide derivatives and heme
Paralleltitel (Deutsch)
Untersuchung von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen synthetisierten Isocyanidderivaten und Häm
Publikationsjahr
2018
Umfangsangabe
XIII, 71 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Lothar Brecker
Klassifikation
35 Chemie > 35.50 Organische Chemie: Allgemeines
AC Nummer
AC15245445
Utheses ID
47639
Studienkennzahl
UA | 066 | 862 | |