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Structure-based approaches for targeting the cancer-related proteins LAT1, FOXM1, and GSPT1
Natesh Singh
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus d. Bereich Lebenswissenschaften (Dissertationsgebiet: Pharmazie)
Betreuer*in
Gerhard F. Ecker
DOI
10.25365/thesis.54246
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-26054.19236.789854-0
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Krebs ist eine herausfordernde Krankheit und ist charakterisiert durch atypisches und
ungehemmtes Zellwachstum aus. Es ist die zweithäufigste Todesursache auf der Welt. Large
neutral Amino acid Transporter 1 (LAT1), Forkhead Box M1 (FOXM1) und G1‐to‐S Phase
Transition 1 (GSPT1) sind weithin als krebsassoziierte Proteine anerkannt, die eine
bedeutende Rolle beim Wachstum und der Proliferation von Krebs spielen. Die Identifizierung
von Substanzen mit der Fähigkeit, die Aktivität dieser Proteine zu hemmen, ist eine
vielversprechende Strategie für die Krebstherapie. Um diese Proteine jedoch kompetent
ansprechen zu können, ist ein besseres Verständnis der molekularen Erkennung von Liganden
erforderlich.
Die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse enthüllen die molekularen Geheimnisse der
LAT1‐, FOXM1‐ und GSPT1‐Inhibition mit strukturbasierten Ansätzen. Im Fall von LAT1
konnten durch Docking Simulationen bekannter Inhibitoren in ein Homologiemodell eine
Hypothese abgeleitet werden, die den Aktivitätsverlauf der Inhibitoren erklären könnte.
Schließlich war ein virtuelles Screening, unterstützt durch die experimentellen Tests,
erfolgreich bei der Identifizierung neuer Liganden von LAT1, wodurch der Bindungsmodus
validiert werden konnte. Ermutigt durch die Ergebnisse von LAT1 wurde bei FOXM1 ein
ähnliches strukturbasiertes Protokoll verwendet. Unsere Docking‐Experimente mit FOXM1‐
Inhibitoren führten uns zur Identifizierung einer Bindungshypothese, und derzeit sind wir
dabei, die Verbindungen für die experimentelle Evaluierung fertigzustellen. Im Fall von GSPT1
konzentrierten sich die Docking Studien auf das Verständnis der differentiellen
Ligandenbindungsspezifitäten von Phthalimid‐basierten PROteolysis TArgeting Chimeras
(PROTACs) bei der Vermittlung des Abbaus von GSPT1 über das CRL4CRBN E3‐Ligasensystem.
Die Bindungsmodi stimmten mit den beobachteten biochemischen Daten der PROTACs
überein. Im Falle der GABAA‐Rezeptoren (Side‐Projekt), erlaubte uns eine umfassende Analyse
der Docking‐Posen und ihre Bewertung im Lichte der biologischen Daten, die bevorzugte
Selektivität von Pyrazoloquinolinonen für die α1+/β1- gegenüber dem α1+/β3-Subtyp des
GABAA‐Rezeptors zu rationalisieren.
Gemeinsam haben wir durch den Einsatz strukturbasierter Methoden, die sich durchwegs an
experimentellen Daten orientieren, wertvolle Erkenntnisse über den molekularen
Mechanismus der Hemmung von Tumortargets und GABAA‐Rezeptoren gewonnen. Allerdings bleiben viele Forschungsfragen im Zusammenhang mit diesen Zielen offen, insbesondere in
Bezug auf LAT1. Die wohl interessanteste Frage betrifft die Möglichkeit, LAT1 über Non‐
Aminosäure‐Chemie angreifen.
Abstract
(Englisch)
Cancer is a challenging health disease and is characterized by atypical and unrestrained cell
growth. It is the second foremost reason of deaths all over the world. Large neutral Amino
acid Transporter 1 (LAT1), Forkhead Box M1 (FOXM1), and G1‐to‐S phase transition 1 (GSPT1)
are widely recognized as cancer‐associated proteins that play a significant role in the growth
and proliferation of cancer. The identification of small organic molecules with the capacity to
inhibit the activity of these proteins is a promising strategy for cancer therapy. However, to
target these proteins competently a better understanding of molecular recognition of ligand
is required.
The results presented in this thesis unveils the molecular mysteries of LAT1, FOXM1, and
GSPT1 inhibition via small molecules using structure‐based approaches. In the case of LAT1,
docking simulations of known inhibitors against the homology model allowed to derive a
binding hypothesis that could explain the inherent activity trend among inhibitors. Finally, a
virtual screening operation, backed‐up with the experimental testing, was successful in
identifying novel ligands of LAT1, thus validating the binding mode. Encouraged by the results
from LAT1, a similar structure‐based protocol was employed in the case of FOXM1. Our
docking experiments using FOXM1 inhibitors led us to identify a binding hypothesis, and
presently we are finalizing the compounds for experimental evaluation. In the case of GSPT1,
docking studies were focused on comprehending the differential ligand binding specificities of
phthalimide‐based PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) in mediating the degradation
of GSPT1 via the CRL4CRBN E3 ligase system. The binding modes were in agreement with the
observed biochemical data of the PROTACs. In the case of GABAA receptors (side‐project), an
exhaustive sampling of the docking poses and their assessment in the light of biological data
allowed us to rationalize the preferred selectivity of pyrazoloquinolinones for the α1+/β1-
over the α1+/β3- subtype of GABAA receptors.
Collectively, through using structure‐based methods guided by experimental data, we gained
valuable insights into the molecular mechanism of inhibition of cancer‐related targets, as well
as GABAA receptors. However, many research questions remain open related to these targets,
particularly concerning to LAT1. The most interesting one concerns the possibility to target
LAT1 via nonamino acid chemistry.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Cancer Proteins Docking Binding mode Virtual screening Inhibitors
Schlagwörter
(Deutsch)
Krebs Proteine Andocken Bindungsmodus Virtuelles screening Inhibitoren
Autor*innen
Natesh Singh
Haupttitel (Englisch)
Structure-based approaches for targeting the cancer-related proteins LAT1, FOXM1, and GSPT1
Paralleltitel (Deutsch)
Strukturbasierte Ansätze zur Krebsbekämpfung : Proteine LAT1, FOXM1 und GSPT1
Publikationsjahr
2018
Umfangsangabe
173 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Dusanka Janezic ,
Christoph Sotriffer
Klassifikation
35 Chemie > 35.99 Chemie: Sonstiges
AC Nummer
AC15207326
Utheses ID
47933
Studienkennzahl
UA | 796 | 610 | 449 |