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Structure-based approaches for targeting the cancer-related proteins LAT1, FOXM1, and GSPT1

Natesh Singh

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)

Doktoratsstudium NAWI aus d. Bereich Lebenswissenschaften (Dissertationsgebiet: Pharmazie)

Betreuer*in

Gerhard F. Ecker

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DOI

10.25365/thesis.54246

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-26054.19236.789854-0

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Krebs ist eine herausfordernde Krankheit und ist charakterisiert durch atypisches und ungehemmtes Zellwachstum aus. Es ist die zweithäufigste Todesursache auf der Welt. Large neutral Amino acid Transporter 1 (LAT1), Forkhead Box M1 (FOXM1) und G1‐to‐S Phase Transition 1 (GSPT1) sind weithin als krebsassoziierte Proteine anerkannt, die eine bedeutende Rolle beim Wachstum und der Proliferation von Krebs spielen. Die Identifizierung von Substanzen mit der Fähigkeit, die Aktivität dieser Proteine zu hemmen, ist eine vielversprechende Strategie für die Krebstherapie. Um diese Proteine jedoch kompetent ansprechen zu können, ist ein besseres Verständnis der molekularen Erkennung von Liganden erforderlich. Die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse enthüllen die molekularen Geheimnisse der LAT1‐, FOXM1‐ und GSPT1‐Inhibition mit strukturbasierten Ansätzen. Im Fall von LAT1 konnten durch Docking Simulationen bekannter Inhibitoren in ein Homologiemodell eine Hypothese abgeleitet werden, die den Aktivitätsverlauf der Inhibitoren erklären könnte. Schließlich war ein virtuelles Screening, unterstützt durch die experimentellen Tests, erfolgreich bei der Identifizierung neuer Liganden von LAT1, wodurch der Bindungsmodus validiert werden konnte. Ermutigt durch die Ergebnisse von LAT1 wurde bei FOXM1 ein ähnliches strukturbasiertes Protokoll verwendet. Unsere Docking‐Experimente mit FOXM1‐ Inhibitoren führten uns zur Identifizierung einer Bindungshypothese, und derzeit sind wir dabei, die Verbindungen für die experimentelle Evaluierung fertigzustellen. Im Fall von GSPT1 konzentrierten sich die Docking Studien auf das Verständnis der differentiellen Ligandenbindungsspezifitäten von Phthalimid‐basierten PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) bei der Vermittlung des Abbaus von GSPT1 über das CRL4CRBN E3‐Ligasensystem. Die Bindungsmodi stimmten mit den beobachteten biochemischen Daten der PROTACs überein. Im Falle der GABAA‐Rezeptoren (Side‐Projekt), erlaubte uns eine umfassende Analyse der Docking‐Posen und ihre Bewertung im Lichte der biologischen Daten, die bevorzugte Selektivität von Pyrazoloquinolinonen für die α1+/β1- gegenüber dem α1+/β3-Subtyp des GABAA‐Rezeptors zu rationalisieren. Gemeinsam haben wir durch den Einsatz strukturbasierter Methoden, die sich durchwegs an experimentellen Daten orientieren, wertvolle Erkenntnisse über den molekularen Mechanismus der Hemmung von Tumortargets und GABAA‐Rezeptoren gewonnen. Allerdings bleiben viele Forschungsfragen im Zusammenhang mit diesen Zielen offen, insbesondere in Bezug auf LAT1. Die wohl interessanteste Frage betrifft die Möglichkeit, LAT1 über Non‐ Aminosäure‐Chemie angreifen.

Abstract

(Englisch)

Cancer is a challenging health disease and is characterized by atypical and unrestrained cell growth. It is the second foremost reason of deaths all over the world. Large neutral Amino acid Transporter 1 (LAT1), Forkhead Box M1 (FOXM1), and G1‐to‐S phase transition 1 (GSPT1) are widely recognized as cancer‐associated proteins that play a significant role in the growth and proliferation of cancer. The identification of small organic molecules with the capacity to inhibit the activity of these proteins is a promising strategy for cancer therapy. However, to target these proteins competently a better understanding of molecular recognition of ligand is required. The results presented in this thesis unveils the molecular mysteries of LAT1, FOXM1, and GSPT1 inhibition via small molecules using structure‐based approaches. In the case of LAT1, docking simulations of known inhibitors against the homology model allowed to derive a binding hypothesis that could explain the inherent activity trend among inhibitors. Finally, a virtual screening operation, backed‐up with the experimental testing, was successful in identifying novel ligands of LAT1, thus validating the binding mode. Encouraged by the results from LAT1, a similar structure‐based protocol was employed in the case of FOXM1. Our docking experiments using FOXM1 inhibitors led us to identify a binding hypothesis, and presently we are finalizing the compounds for experimental evaluation. In the case of GSPT1, docking studies were focused on comprehending the differential ligand binding specificities of phthalimide‐based PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) in mediating the degradation of GSPT1 via the CRL4CRBN E3 ligase system. The binding modes were in agreement with the observed biochemical data of the PROTACs. In the case of GABAA receptors (side‐project), an exhaustive sampling of the docking poses and their assessment in the light of biological data allowed us to rationalize the preferred selectivity of pyrazoloquinolinones for the α1+/β1- over the α1+/β3- subtype of GABAA receptors. Collectively, through using structure‐based methods guided by experimental data, we gained valuable insights into the molecular mechanism of inhibition of cancer‐related targets, as well as GABAA receptors. However, many research questions remain open related to these targets, particularly concerning to LAT1. The most interesting one concerns the possibility to target LAT1 via nonamino acid chemistry.

Autor*innen

Natesh Singh

Haupttitel (Englisch)

Structure-based approaches for targeting the cancer-related proteins LAT1, FOXM1, and GSPT1

Paralleltitel (Deutsch)

Strukturbasierte Ansätze zur Krebsbekämpfung : Proteine LAT1, FOXM1 und GSPT1

Publikationsjahr

2018

Umfangsangabe

173 Seiten : Illustrationen, Diagramme

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Dusanka Janezic ,

Christoph Sotriffer

Klassifikation

35 Chemie > 35.99 Chemie: Sonstiges

AC Nummer

AC15207326

Utheses ID

47933

Studienkennzahl

UA | 796 | 610 | 449 |

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