Detailansicht
Development of novel molybdenum(IV) anti-cancer agents
Ruxandra Iulia Stingu
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Chemie
Betreuer*in
Bernhard K. Keppler
Mitbetreuer*in
Michael Malarek
DOI
10.25365/thesis.54483
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30350.41377.906771-9
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Seit der Entdeckung und dem klinischen Erfolg von Pt (II) -Komplexen, wie cis-Diammin-dichlorido-Platin(II), wurden metallhaltige Arzneimittel umfangreich als Antikrebsmittel untersucht. Eine Vielzahl von Pt(II)- und Pt(IV)- Komplexen zeigte eine gute Antitumouraktivität; jedoch ihr begrenzter Umfang an Aktivität und schwere Nebenwirkungen sind wesentliche Nachteile. Daher, um die akuten Nebenwirkungen zu reduzieren, wurden neue Chemotherapeutika, die Nicht-Platin-Zentren enthaltenuntersucht erforscht. Tatsächlich, erfolgreiche Studien an Ru(III) -Komplexen haben sich in klinischen Studien hinsichtlich ihrer tumourhemmenden Eigenschaften als vielversprechend erwiesen.
Köpf und Köpf-Maier untersuchten in den 1980er Jahren Molybdänocen, Cp2MoCl2, wegen seiner Antikrebseigenschaften. Die in-vivo-Tests zeigten, dass diese Mo(IV) -Verbindung vielversprechende antineoplastische Eigenschaften und gute Antikrebsaktivität besitzt. Allerdings neigen die Chloridoliganden von Molybdänocen zu Hydrolyse, was in wässrigen Systemen innerhalb von Minuten zu unreaktiven dimeren Spezies führt. Ein Austausch dieser labilen Gruppen durch biologisch aktive Verbindungen ist ein aussichtsvoller Ansatz für weitere Verbesserungen der Antikrebsaktivität und der Spezifizität, sowie weniger toxische Nebenwirkungen. Zusätzliche Forschung hat sieben Molybdänocenkomplexe, die mit ausgewählten bioaktiven Liganden chelatiert sind, ergeben. Diese Verbindungen sind für mehreren Tagen stabil gegen Hydrolyse, und Manche haben zytotoxische und antiproliferativerAktivität erwiesen.
Außerdem, weitere Forschung von Keppler et al. bezüglich der Analyse der Antikrebsaktivität von Dihalidobis(β-diketonat)-Komplexen von Mo(IV), wie Mo(bzac)2Cl2 (auch KP129 benannt), gegen kolorektale Tumouren bei Ratten, zeigte eine ausgeprägte Wirkung auf das Wachstum differenzierter Adenokarzinome. Die Chemoresistenz der AMMN-induzierten Tumouren sorgt für Information ähnlich zu dem menschlichen Modell und neue Verbindungen sind benötigt um die Chemotherapie gegen langsam wachsende Tumoure, wie Darmkrebs, zu fördern. Allerdings, ähnlich zu Molybdänocen, können die beiden Chlorido-liganden leicht hydrolysiert warden. Derzeit gibt es keine Forschung, die die Antikrebsaktivität von hydroylsierte Mo-Komplexe untersucht. Recherche in Kepplers Gruppe [1] weiste darauf auf, dass hydrolysierte Pt[II]-Komplexe nicht weniger aktive gegen Tomouren wirken, sondern die Hydrolyse der labilen Gruppen ist von wichtiger Bedeutung für die galenische Formulierung in den klinischen Studien. Außerdem wurde es gezeigt, dass der Austausch der labilen Liganden mit planeren aromatischen Ringsysteme sich auf die Antitumouraktivität vorteilhaft auswirkt. Die Forschung geleistet im Rahmen dieser Masterarbeit beruht auf diesen Feststellungen, weshalb das hydrolysierte Komplex Mo(bzac)2(OH2)2) nicht untersucht wurde und Ziel dieser Arbeit ist es, die labilen Chloridoliganden des Mo(IV) -Komplexes durch biologisch aktive O,O- und O,S- Chelate zu ersetzen, um die Stabilität der koordinierten Verbindungen zu erhöhen und die Antikrebsaktivität zu verbessern. Die untersuchten Mo (IV) -Komplexe können leicht mit etablierten Literatur-verfahren synthetisiert werden, durch eine einfache Festkörperreaktion und mittels einer unkomplizierten Aufarbeitung. Der Einfluss des aufgebrachten Ligandengerüsts auf die wässrige Stabilität wird noch aufgeklärt.
Abstract
(Englisch)
Since the discovery and clinical success of Pt(II) complexes, such as cis-diamminedichlorido-platinum(II), metallodrugs have been widely investigated as anti-cancer agents. A variety of Pt(II) and Pt(IV) complexes exhibited good antitumour activity; however, their limited scope of activity and severe side effects are major drawbacks. Thus, new chemotherapeutic agents containing non-platinum centers have been investigated in order to reduce the acute adverse effects. Indeed, successful studies on Ru(III) complexes have shown promise in clinical trials in regards to their tumour-inhibiting properties along with reduced side effects.
Köpf und Köpf-Maier investigated molybdenocene, Cp2MoCl2, for its anti-cancer properties in the 1980’s. The in vivo tests revealed that this Mo(IV) compound possesses promising antineoplastic properties presenting good anti-cancer activity. However, the chlorido ligands of molybdenocene are prone to hydrolysis yielding unreactive dimeric species in aqueous systems within minutes. An exchange of these labile groups by biologically active compounds is a promising approach for further improvements in the anti-cancer activity and their specificity, as well as less toxic side effects. Additional research conducted in this group provided seven molybdenocene complexes chelated with selected bioactive ligands. These compounds have been proven stable to hydrolysis over several days, with some of them exhibiting improved cytotoxic and anti-proliferative activity.
Moreover, work by Keppler et al. analyzing the anti-cancer activity of dihalidobis(β-diketonate) complexes of Mo(IV), such as Mo(bzac)2Cl2 (also named KP129), against colorectal tumours in rats showed an pronounced impact on the growth of these well differentiated adenocarcinomas. The chemoresistance of the AMMN-induced tumours provide for information similar to the human model and new compounds are needed to enhance the chemotherapy against slowly growing tumours, like colorectal cancer. However, similar to molybdenocene, the two chlorido ligands can be easily aquated. There is currently no research regarding the anti-cancer activity of the aquated complexes. Research by Keppler’s group [1] showed that hydrolyzed Pt[II]compelxes are not less active against tumours, but the hydrolysis of the labile groups play a major role for the galenic formulation in the clinical trials. Furthermore, replacing the labile ligands with planar aromatic ring systems was shown to be advantageous for increasing the anti-tumor activity. Work carried out for this thesis was based on this acknowledgements, hence the hydrolysed Mo(bzac)2(OH2)2) was not investigated and the aim of this thesis is to replace the labile chlorido ligands of the Mo(IV) complex with biologically active O,O- and O,S- chelates to increase stability of the coordination compounds and improve anti-cancer activity. The investigated Mo(IV) complexes can be easily obtained by established literature procedures, carrying out a simple solid state reaction and straightforward work-up. The impact of the applied ligand scaffold on the aqueous stability will be elucidated.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
molybdenum anti-cancer drugs cancer therapy molybdenum complexes bioligands KP129 maltol maltolato complexes
Schlagwörter
(Deutsch)
Molybdän Antikrebsmedikamente Krebstherapie Molybdänkomplexe Bioliganden KP129 Maltol Maltolatokomplexe
Autor*innen
Ruxandra Iulia Stingu
Haupttitel (Englisch)
Development of novel molybdenum(IV) anti-cancer agents
Paralleltitel (Deutsch)
Entwicklung neuer Molybdän(IV) Antikrebs-Mittel
Publikationsjahr
2018
Umfangsangabe
71 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Bernhard K. Keppler
AC Nummer
AC15275071
Utheses ID
48146
Studienkennzahl
UA | 066 | 862 | |