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Studies towards the total synthesis of Branimycin
Alexey Gromov
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Betreuer*in
Johann Mulzer
DOI
10.25365/thesis.5403
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29516.11545.267059-1
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Branimycin ist ein neuartiges Antibiotikum sowie ein Vertreter einer strukturell neuen Familie von Antibiotika: den
Nargenicinen. Es zeigt deutliche antimikrobielle Aktivität, insbesondere gegenüber Staphylococcus aureus. Die Synthese
von Branimycin wäre der endgültige Strukturbeweis und würde einen Zugriff zu dessen Derivaten ermöglichen.
Die retrosynthetische Zerlegung von Branimycin ergibt zwei synthetische Intermediate: einen cis-Dekalin Kern sowie
eine polyketidische Seitenkette. In dieser Dissertation werden folgende Ergebnisse präsentiert:
a) Verbesserung der Synthese der polyketidischen Seitenkette
b) Sechs verschiedene Zugänge zur Herstellung des cis-Dekalin Kerns
c) Verknüpfung des cis-Dekalin Fragments mit der Seitenkette gefolgt von weiteren Syntheseschritten zu einer sehr
fortgeschrittenen Vorstufe von Branimycin.
Die Zugänge zur Herstellung des Kernfragments basieren auf folgenden Schlüsselschritten:
1)Einer intramolekularen [3+2]-Cyclisierung
2)Einer Ketyl-Radikal Cyclisierung
3)Desymmetrisierung eines Diepoxynaphthalins durch SN’ Öffnungen von Oxabrücken mittels Kohlenstoff- bzw.
Hydrid-Nukleophilen.
Im Zuge der Studien der intramolekularen [3+2]-Cyclisierung eines Nitriloxids um den Ring B von Branimycin zu
erhalten, stellte sich heraus, daß bei höheren Temperaturen eine Cyclisierung gegenüber Polymerisation begünstigt wird.
Diese Resultate erlauben aufgrund zahlreicher Beispiele in der Fachliteratur eine Verallgemeinerung dieses Effekts: ein
ansteigen der Reaktionstemperatur begünstigt wahrscheinlich jede Cyclisierung (welche durch Spannung und/oder langsame
Konformationsänderungen geprägt ist) gegenüber Dimerisierung und anderen intermolekularen Reaktionen mit niedriger
Aktivierungsenthalpie. Eine plausible Erklärung für diesen Effekt wurde ebenfalls ausgearbeitet.
Es gelang mittels Desymmetrisierung von Diepoxynaphthalin hochfunktionalisierte cis-Dekaline mit unterschiedlichem
Substitutionsmuster zu generieren. Die besten Ergebnisse lieferte eine SN’ Öffnung der einen Oxa-Brücke des
Diepoxynaphthalins mit Me2PhSiCH2MgCl unter Kupfer Katalyse, gefolgt von einer SN’ Öffnung der zweiten Oxa-Brücke
mit einem formalen Hydrid-Anion unter Verwendung eines chiralen Nickel Katalysators.
Diese Synthesesequenz führte zu einer Anreicherung des gewünschten cis-Dekalin Enantiomers, welches desweiteren
erfolgreich mit der lithiierten Seitenkette verbunden werden konnte. Nach einigen darauffolgenden Syntheseschritten wurde
eine Eschenmoser-Claisen Umlagerung durchgeführt wofür neue Reaktionsbedingungen entwickelt wurden: geschlossenes
System, Mikrowelle, Molekularsiebe, DMF. Im Zuge dessen stellte sich heraus, daß höhere Temperaturen und kürzere
Reaktionszeiten die Ausbeute erhöhen. Weitere Transformationen resultierten in einer Seco-Säure deren Cyclisierung ein
sehr gespanntes, eine trans-Doppelbindung inkludierendes neungliedriges Lacton ergab.
Im Zuge dieser Doktorarbeit wurde ein sehr fortgeschrittenes Intermediat hergestellt, das bereits das gesamte
Kohlenstoffgerüst von Branimycin enthält, inklusive des neungliedrigen Makrolactons.
Abstract
(Englisch)
Branimycin is a novel antibiotic, which belongs to a structurally new family of antibiotics: the nargenicins. It has
demonstrated distinct antimicrobial activity, most notably against Staphylococcus aureus. Synthesis of branimycin would
confirm the proposed structure and provide access to its derivatives.
Our retrosynthetic disconnection of branimycin gives two key synthetic intermediates: a cis-decalin core and a polyketide
side-chain. This PhD thesis presents results of studies on the following topics:
a) Improvement of the synthesis of the polyketide side-chain;
b) Study of six approaches towards the cis-decalin core;
c) Coupling of the cis-decalin core with the side-chain and subsequent elaboration to a highly advanced synthetic
intermediate of branimycin
The studied approaches towards the cis-decalin core were based on the following key steps:
1) an intramolecular [3+2] cyclization;
2) a ketyl radical cyclization;
3) desymmetrization of diepoxynaphthalene via a sequence of SN’-openings of oxa-bridges with carbon or hydride
nucleophiles.
In the course of studies of the intramolecular [3+2] cyclization of a nitrile oxide, for creation of the branimycin ring B, a
beneficial effect of high temperatures in favor of cyclization vs. polymerization was observed. These results, coupled with a
number of revealed literature precedents, allowed the generalization of this effect; and propose that an increase in reaction temperature will likely favor any kind of cyclization (characterized by strain and/or slow conformational changes) over dimerization and other intermolecular reactions with low activation enthalpy. A plausible explanation of this effect was also
proposed.
The approaches to the cis-decalin core, via desymmetrization of diepoxynaphthalene, proved viable ways to access
highly functionalized cis-decalins with different patterns of substituents. The best results were obtained via an SN’ opening of
one of two oxa-bridges of diepoxynaphthalene, with Me2PhSiCH2MgCl under copper catalysis, followed by SN’ opening of
the second oxa-bridge, with formal hydride anion under chiral nickel catalysis. This sequence resulted in the synthesis of an
enantioenriched cis-decalin fragment, which was successively coupled with the lithiated side-chain. After several synthetic
manipulations, a key Eschenmoser-Claisen rearrangement was carried out, for which new conditions were developed: closed
vessel, microwave irradiation, molecular sieves, DMF. Furthermore, it was shown that higher temperatures and shorter
reaction times were important for obtaining a high yield. Additional synthetic transformations culminated in the synthesis of
a seco-acid, which was cyclized to give a highly strained 9-membered lactone containing the internal trans-double bond.
Summarizing, the combined synthetic efforts delivered a highly advanced intermediate which contained the entire carbon
framework of branimycin including the 9-membered macrolactone.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
branimycin total synthesis desymmetrization of diepoxynaphthalene SN' opening oxa-bridges Eschenmoser-Claisen rearrangement temperautre effect [3+2] cycloaddition cis-decalin core
Schlagwörter
(Deutsch)
Branimycin Totalsynthese Desymmetrisierung von Diepoxynaphthalin SN'-Öffnung Oxa-Brücke Eschenmoser-Claisen Umlagerung Temperatureffekt [3+2]-Cycloaddition cis-Dekalin Kern
Autor*innen
Alexey Gromov
Haupttitel (Englisch)
Studies towards the total synthesis of Branimycin
Paralleltitel (Deutsch)
Studien zur Totalsynthese von Branimycin
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
VII, 112 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Thomas Rosenau ,
Martin Hiersemann
Klassifikation
35 Chemie > 35.69 Organische Chemie: Sonstiges
AC Nummer
AC05041061
Utheses ID
4835
Studienkennzahl
UA | 091 | 419 | |