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Biological activities of novel transition metal complexes with heterocyclic ligands
Maria Legina
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (Dissertationsgebiet: Chemie)
Betreuer*in
Bernhard Keppler
DOI
10.25365/thesis.55363
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30922.50056.821252-9
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Viele Studien legen mögliche Vorteile der Verwendung anderer Übergangsmetallionen als Platin für die
Entwicklung antitumoraler Metallkomplexe nahe. Zum Beispiel haben Rutheniumverbindungen das
Interesse von Forschern geweckt, weil dieses Metall Möglichkeiten eröffnet, neue Arzneimittel zu
kreieren, die eine Krebsbehandlung mit selektiverer Zytotoxizität gegen Tumorzellen erlauben. In dieser
Dissertation wurde eine ruthenium- und osmium-basierte Nitrosylkomplexe umfassende Bibliothek von
Metallkomplexen untersucht, die einen auffälligen Aktivitätsunterschied aufwiesen, der auf die Labilität
der Ru-NO-Bindung zurückzuführen war. An Ruthenium(II)-Cymolkomplexen mit verschiedenen
substituierten 3-Hydroxyflavonen wurden nicht nur hohe antiproliferative Aktivitäten, sondern auch
starke inhibitorische Eigenschaften im Hinblick auf die Aktivität der menschlichen Topoisomerase IIα
festgestellt. Weitere Untersuchungen an einer Reihe von neuartigen 1,3-dioxoindan-2-carboxamidbasierten
Komplexen, welche die Eigenschaften von Halbsandwich-Komplexen und die topoisomerase-
IIα-hemmenden Eigenschaften des Ligandengerüsts vereinen, zeigten nur eine geringe Auswirkung auf
die Zytotoxizität, aber einen deutlichen Einfluss auf die topoisomerase-IIα-inhibitorischen Eigenschaften
dieser Komplexe.
Neuere Untersuchungen an Ruthenium-, Osmium-, Rhodium- und Iridiumkomplexen mit
Thiomaltolliganden deuten darauf hin, dass die Metallkoordination einen deutlichen Einfluss auf ihre
biologische Aktivität hat. Die gewonnenen Daten implizieren, dass die Einführung von 1-Methylimidazol
als Abgangsgruppe die Stabilität in wässriger Lösung wesentlich erhöht und den Komplex gegen die
Koordination von Biomolekülen abschirmt, die zur Ligandenfreisetzung führen würde. Diese
Modifikation ermöglicht eine Akkumulation der intakten Komplexe und eine kontrollierte Aktivierung
bei den niedrigeren pH-Werten innerhalb des Tumorgewebes. Während sich die Komplexe als gute
Topoisomerase IIα-Inhibitoren erwiesen, zeigte der Thiomaltol-Ligand allein keine Aktivität, und die
getesteten Substanzen waren nachweislich keine Topoisomerase IIα-Gifte. Darüber hinaus wurden die
Struktur-Aktivitäts-Beziehungen dieser Komplexe in Mammakarzinom-Zelllinien mit unterschiedlicher
Topoisomerase-IIα-Expression sowie in einer neu generierten Zelllinienvariante mit herunterregulierter
Enzym-Expression untersucht, um deren biologisches Verhalten zu verstehen. Zudem führten wir eine
theoretische Analyse der intermolekularen Kontakte zwischen den Metallkomplexen und dem Protein
sowie eine Analyse der Solvationssphären um die beiden Komplexe durch, die auf jene Tasche
hinwiesen, welche die wahrscheinlichste Bindungsstelle an der Proteindomäne ist. Somit trägt die
aktuelle Studie wesentlich zum Wissen über die biologischen Eigenschaften neuer
Übergangsmetallkomplexe bei, die ihre antitumoralen Profile beeinflussen.
Abstract
(Englisch)
Many studies suggest possible advantages of using other transition metal ions than platinum for development
of anticancer metal complexes. For example, ruthenium-based compounds have attracted the interest
of researchers because of the possibility of using this metal to create new drugs that allow treating
cancer with more selective cytotoxicity against tumor cells. In this dissertation a library of compounds
was investigated, comprising ruthenium- and osmium-based nitrosyl complexes that showed a striking
difference in activity, which was attributed to the lability of the Ru–NO bond. Ruthenium(II)–cymene
complexes with various substituted 3-hydroxyflavones were found to exhibit not only high antiproliferative
activity but also potent inhibitory properties with regard to human topoisomerase IIα activity. Further
studies of a series of novel 1,3-dioxoindan-2-carboxamide-based complexes, combining the attributes of
half-sandwich complexes and the topoisomerase IIα inhibiting properties of the ligand scaffold, showed
only a minor impact on the cytotoxicity but a distinct impact on topoisomerase IIα inhibition properties of
these complexes.
Recent analysis of novel ruthenium, osmium, rhodium and iridium complexes featuring thiomaltol ligands
suggests that the metal coordination has a distinct impact on their biological activity. The acquired
data implied that the introduction of 1-methylimidazole as a leaving group substantially increases the
stability in aqueous solution and shields the complex from coordination of biomolecules that would lead
to ligand release. This modification allows an accumulation of the intact complexes and controlled activation
at the lower pH values within tumor tissues. Whereas the complexes proved to be good topoisomerase
IIα inhibitors, the thiomaltol ligand alone proved to be inactive and the tested substances were evidently
no topoisomerase IIα poisons. Furthermore, we looked the structure-activity relationships of these
complexes in mammary carcinoma cell lines with different level of topoisomerase IIα expression as well
as in a newly generated cell line variant with down-regulated enzyme expression in order to understand
their biological behavior. In addition, we performed a theoretical analysis of the intermolecular contacts
between the metal complexes and the protein as well as an analysis of the solvation spheres around the
two complexes that indicated the pocket which is the most likely binding site of the protein domain. Thus,
the current study contributes substantially to the knowledge about the biological properties of novel transition
metal complexes influencing their anticancer profiles.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Metal complexes anticancer drugs topoisomerase IIa
Schlagwörter
(Deutsch)
Metallkomplexe antitumorsubstanzen Topoisomerase IIa
Autor*innen
Maria Legina
Haupttitel (Englisch)
Biological activities of novel transition metal complexes with heterocyclic ligands
Publikationsjahr
2018
Umfangsangabe
VI, 119 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Brigitte Marian ,
Wolfgang Weigand
Klassifikation
35 Chemie > 35.40 Anorganische Chemie: Allgemeines
AC Nummer
AC15275131
Utheses ID
48931
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |