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From local to global

dissecting the molecular mechanisms of olfactory map formation in Drosophila

Rashmit Kaur

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)

Doctor of Philosophy-Doktoratsstudium NAWI Bereich Lebenswissenschaften (Dissertationsgebiet: Biologie)

Betreuer*in

Thomas Hummel

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URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-10959.72590.236259-5

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Sensorische Systeme übertragen wichtige Informationen aus der Umwelt in neuronale Aktivität des Gehirns und ermöglichen damit eine entsprechende Verhaltensreaktion von Tieren. Die Wahrnehmung komplexer Informationen aus der Umwelt ist in mehrere parallele Signalwege organisiert, die oft in einem definierten räumlichen Muster im Gehirn angeordnet sind. So bildet zum Beispiel im olfaktorischen System jede Klasse von Geruchsrezeptoren eine eigene sensorischen Nervenbahn in höhere Integrationszentren wie die Pilzkörper in Insekten oder der olfaktorische Kortex in Säugetieren. Zusätzlich sind verschiedene Geruchsqualitäten, die die Wahrnehmung von Nahrung oder soziale Interaktionen vermitteln, nicht nur in den peripheren Wahrnehmungs-feldern sondern auch in synaptische Gehirnregionen räumlich getrennt. Auf welche Weise sich die neuronale und molekulare Identität der Nervenbahnen und synaptischen Domänen während der Entwicklung von sensorischen Schaltkreisen herausbildet, stellt ein zentrales Forschungsthema in den Neurowissenschaften dar. Bilaterale Integration von sensorischer Aktivität zwischen den Gehirnhälften mittels separater Kommissuren ist ein gemeinsames Prinzip in der Organisation von Nervensystemen. In welchem Schritt entlang der peripher-zentralen Achse jedoch die bilaterale Repräsentation benötigt wird, kann sich grundlegend in verschiedenen sensorischen Systemen unterscheiden. So ist beispielsweise im primären olfaktorischen Zentrum vieler Arten (wie beim Antennallobus in Insekten oder dem Riechkolben in Säugetieren) die Organisation der ankommenden sensorischen Neurone strikt unilateral, während in höheren Geruchszentren wie dem Pilzkörper bzw. dem piriformen Kortex interhemisphärische Verbindungen ausgebildet werden. In der Evolution des Nervensystems können neuartige kommissurale Verbindungen, die eine Verknüpfung der beiden Hemisphären unterstützen wie das Corpus Callosum in höheren Säugetieren, recht schnell auftreten. Allerdings sind die Entwicklungsmechanismen, die einer Ausbildung solcher symmetrischer Verbindungen zugrunde liegen, weitestgehend unbekannt. In meinem PhD Projekt habe ich die molekularen Mechanismen untersucht, die in Drosophila an drei unterschiedlichen Schritten im Aufbau des olfaktorischen Systems eine wichtige Rolle spielen: Domänen-spezifische Segregation der Axone, synaptische Spezifität von sensorischen Kanälen und die Bildung eines bilateralen Netzwerks. Ausgehend von der Beobachtung, dass der Verlust des Caspase-Regulators Dark zu einer spezifischen Veränderungen in der Projektion und synaptischen Verschaltung von olfaktorischen Rezeptorneuronen führt, habe ich die Funktion von Caspasen unabhängig von einer Zelltod-Induktion charakterisiert. Dabei konnte ich zeigen, dass die relative Aktivität von Caspasen zur Expression von Zelladhäsionsmolekülen führt, die eine definierte Erkennungsidentität in der Projektion und Synaptogenese von Neuronen bedingt. In einem zweiten Projekt konnte ich neue Transkriptionsfaktoren in der neuronalen Differenzierung des Geruchssystems analysieren. Nach der Notch-Rezeptor induzierten Diversifizierung von neuronalen Vorläuferzellen stablilisiert der Chromatin-Regulator PSC die molekulare Identität der sensorischen Rezeptoren mittels Svp Expression. In meinem primären Forschungsprojekt konnte ich einen neuen Entwicklungsmechanismus identifizieren, durch den bilateral-symmetrische Verschaltungsregionen miteinander verknüpft werden. Die antennale Kommissur, bei der es sich um eine evolutionäre Neubildung im Stammbaum der Fliegen handelt, entsteht durch die Projektion eines kontralateralen Axons der sensorischen Neurone. Der Verlust des Zelladhäsionsmoleküles Neuroglian führt zu einen Veränderung von einem unilateralen in einem bilateralen Schaltkreis. Die Anwendung der RNA-Interferenz Methode zeigte nicht nur eine zell-autonome Neuroglian Funktion in sensorischen Neuronen sondern auch in einer neuen Klasse von “kommissuralen Pionierneuronen” (cPINs). Vor dem Einwachsen der sensorischen Nervenzellen bilden cPINs eine dendritische Verzweigung im ipsilateralen Zielgebiet und einen kommissuralen Trakt aus. Basierend auf diesen Ergebnissen postuliere ich ein Entwicklungsmodell, in dem cPINs mittels Neuroglian die ipsilateral Zielzellerkennung von Axonen verhindert und damit eine kontralaterale Projektion ermöglichen. Da sich cPINs im adulten Nervensystem in bilaterale inhibitorische Interneurone differenzieren, zeigen diese Ergebnisse wie ein einzelner Zelltyp die funktionelle Organisation von neuronalen Netzwerken zwischen den Gehirnhemispheren kontrollieren kann.

Abstract

(Englisch)

Sensory systems map features of the external world into internal representations within the brain, thus allowing animals to respond appropriately to important environmental signals. The perception of complex environmental information is organized into multiple parallel pathways, which in many cases are arranged in a defined spatial pattern. For example in the olfactory system, each odorant receptor type forms a distinct sensory channel towards the higher integration centers like insect mushroom bodies or mammalian olfactory cortex. In addition, different odor qualities associated with food perception versus social interaction are spatially separated not only in the peripheral receptive fields but also in distinct olfactory brain regions. How distinct channel and domain identity is specified during sensory map formation defines a central topic in developmental circuit neuroscience. Bilateral integration of hemispheric sensory activity via distinct commissural fiber tracts is a common principle in nervous system organization, although the position along the peripheral-central axis, at which bilateral representation is required, can differ quite substantially. For example, in most olfactory systems the first processing center, the olfactory bulb in mammals and antennal lobe in insects, define regions of strict unilateral sensory input and interhemispheric connections are established in central olfactory association domains like piriform cortex/mushroom bodies in mammals and insects respectively. Interestingly, novel commissural tracts supporting bilateral integration can evolve quite rapidly like the corpus callosum in mammals, but the developmental mechanisms underlying the formation of homotopic connections between brain hemispheres are mostly unknown. In my PhD project, I have explored the molecular mechanism involved in three distinct developmental steps in Drosophila olfactory map formation: domain-specific axon segregation, synaptic specificity of sensory channels and bilateral circuit assembly. Starting with the observation that loss of Dark, the main regulator of initiator caspases, results in a specific switch in olfactory receptor neuron (ORN) axon segregation and targeting, I determined how the non-apoptotic function of caspases provides axonal recognition identity. Here I could show that the cell-intrinsic levels of the caspases specify the expression of adhesion molecules in an ORN class specific manner, thereby providing novel insights in the regulatory mechanisms linking domain and synaptic identity. To learn more about the unique coordination of receptor expression and synaptic partner choice I characterized the interplay among different transcription factors in lineage-related ORN differentiation. Following the initial Notch-mediated diversification of precursor siblings via Svp activation, the chromatin-modulator PSC is subsequently required to stabilize ORN identity and allowing the appropriate olfactory receptor choice during late ORN development. In my main project I could identify a novel mechanism by which the pairs of homotopic glomeruli across brain hemispheres are integrated into a bilateral olfactory map. The antennal commissure, an evolutionary novelty in higher dipteran flies, results from an additional contralateral projection of each ORN. Loss of the cell adhesion molecule Neuroglian leads to a switch of the bilateral into a unilateral olfactory circuit. Cell-type specific RNAi revealed that, in addition to a cell-autonomous function in ORNs, Neuroglian is required in a novel class of, “commissural pioneering interneurons” (cPINs). Before ORN axon innervation, cPIN not only extend processes within the ipsi-lateral target field but also establish a pioneer commissural tract. I propose a model in which cPINs prevent ipsi-lateral target recognition via Neuroglian thereby facilitating contra-lateral projections of in-growing ORN axons. As cPINs subsequently develop in bilateral inhibitory interneurons, these findings demonstrate how a single cell type can organize the functional assembly of interhemispheric brain circuits.

Autor*innen

Rashmit Kaur

Haupttitel (Englisch)

From local to global

Hauptuntertitel (Englisch)

dissecting the molecular mechanisms of olfactory map formation in Drosophila

Publikationsjahr

2018

Umfangsangabe

220 Seiten : Illustrationen, Diagramme

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Dietmar Schmucker ,

Ruth Herbst

Klassifikationen

42 Biologie > 42.20 Genetik ,

42 Biologie > 42.23 Entwicklungsbiologie

AC Nummer

AC15271262

Utheses ID

49316

Studienkennzahl

UA | 794 | 685 | 437 |

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Schlagwörter