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Identification and Characterization of Recombination-Activating Gene 1/2 Deficiency as Cause of Primary Antibody Deficiency with Progressive Lung Disease
Christoph Geier
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Molekulare Mikrobiologie, Mikrobielle Ökologie und Immunbiologie
Betreuer*in
Hermann M. Wolf
DOI
10.25365/thesis.55824
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-10718.38017.306370-9
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Recombination-activating gene 1 (RAG1) und RAG2 kodieren Lymphozyten-spezifische
Proteine, welche essential für die V(D)J Rekombination, Rezeptoren Editierung und
Diversifikation des T-Zell bzw. B-Zell Repertoire sind. Vollständige Mutationen in RAG1
und RAG2, mit niedriger Rekombination-Aktivität präsentierten sich früh im Leben mit
schwerer Infektionsanfälligkeit die zu lebensbedrohlichen Infektionen und systemischer
Entzündung führt. Unvollständige RAG1/2 Mutationen, mit Restaktivität zwischen 5-30%
führen zu einem abgegrenzten Phänotyp mit kombinierten Immundefekt und dem Auftreten
von Granulomen und/oder Autoimmunität.
In dieser Arbeit beschreiben wir RAG Defizienz als neue Ursache für Polysaccharid
Antikörperbildungsstörung. Wir konnten in zwei nicht verwandten Patienten, mit
wiederkehrenden Infektionen des oberen Respirationstrakts, kutaner Vasculitis und
progressive restriktive Lungenerkrankung neue RAG1/2 Mutationen identifizieren. In diesen
Patienten wurde eine Kombination aus einer bereits beschrieben kompletten Mutation und
eine neuartige hypomorphe Mutation mit Restaktivität identifiziert. Ein dieser neuen
Mutationen war eine RAG1 Mutation, welche das Startcodon alteriert und zu reduzierten
Geneexpression bzw. Proteinexpression führt. Die zweite neuartige Mutation führt zu einem
verkürzten RAG2 Protein, mit fehlenden C-Terminus aber intakter Kern-RAG2 Region und
reduzierter VDJ Rekombination Aktivität. Beide Patienten präsentieren sich mit deutlich
reduzierten naiven CD4
+
T-Zellen und einer defekten Antikörperbildung gegen bakterielle
Polysaccharide. In beiden Patienten war jedoch die Antikörperbildung gegen Proteinantigen
intakt. Weiter konnten wir zeigen, dass die Prävalenz von RAG Defizienz innerhalb von
Patienten mit Antikörperbildungsstörung 1% bis 1,9% beträgt. Dafür sequenzierten wir die
RAG1/2 Gene in zwei separaten Kohorten von Patienten mit Antikörperbildungsstörung.
Zusätzlich haben die größte bisher beschriebene internationale Kohorte von Erwachsenen mit
RAG Defizienz rekrutiert um die klinischen Manifestationen, Komplikationen und
Therapiestrategien zu beschrieben. Wir konnten feststellen, dass die progressive restriktive
Lungenerkrankung der Hauptfaktor der Mortalität und Morbidität dieser Patienten ist.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
primärer Immundefekt RAG1 RAG2 Antikörperbildungsstörung progressive restriktive Lungenerkrankung
Autor*innen
Christoph Geier
Haupttitel (Englisch)
Identification and Characterization of Recombination-Activating Gene 1/2 Deficiency as Cause of Primary Antibody Deficiency with Progressive Lung Disease
Publikationsjahr
2018
Umfangsangabe
IX, 71 Seiten : Illustrtionen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Hermann M. Wolf
Klassifikation
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie
AC Nummer
AC15285917
Utheses ID
49330
Studienkennzahl
UA | 066 | 830 | |