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Synthesis and characterization of novel 5,8-dihydroindolo[2,3-d]benzazepin-7(6H)-ones and their metal complexes as potential anticancer drugs
Christopher Wittmann
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Chemie
Betreuer*in
Vladimir B. Arion
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Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
DOI
10.25365/thesis.56113
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-22760.10956.783153-9
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Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Die Behandlung von Krebs wurde im letzten Jahrhundert um viele Facetten erweitert. Die Grundlage für die metallbasierte Krebstherapie legte die Entdeckung der zytotoxischen Wirkung von Cisplatin. Der Erfolg von Cisplatin führte zur Entwicklung weiterer Platin(II)-Therapeutika. Trotz der vielen Vorteile, die diese Medikamente mit sich bringen, besitzen sie auch gravierende Nachteile, wie Nebenwirkungen und Resistenzen. Mit der Entdeckung von Ruthenium(II)- und Ruthenium(III)-Therapeutika wurden die Nebenwirkungen reduziert und auch Resistenzen umgangen. Obwohl auch diese Chemotherapeutika gute Wirkung zeigen, ist der Bedarf an neuen Wirkstoffen ungebremst, um Krebs gezielt zu bekämpfen. Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs) und Tubuline sind zwei Proteinfamilien von essentieller Bedeutung für den Zellzyklus. Es gibt eine Vielzahl an CDKs, welche den Zellzyklus kontrollieren. CDKs sind in karzinogenen Zellen oft mutiert, was zu einer unkontrollierten Zellteilung und zu einer Akkumulation von Mutationen führt. Deshalb kann eine gezielte Inhibierung dieser mutierten Proteine den Zellzyklus stillegen. Tubulin spielt bei der Mitose eine tragende Rolle. Die Polymerisation und Depolymerisation der Untereinheiten kann ein Ziel für Medikamente sein, da sowohl eine Stabilisierung der noch nicht polymersierten Untereinheiten, als auch eine Stabilisierung des Polymerisierten komplexes die Zellteilung stört. Mit der Entdeckung von Paullonen und deren Derivaten konnte man CDKs gezielt attackieren. Jedoch wiesen diese Moleküle eine niedrige Wasserlöslichkeit auf, welche durch Komplexbildung, mit zum Beispiel Kupfer, deutlich erhöht werden konnte. Latonduine mit einer Indoleinheit, ein Derivat von Paullonen, zeigten starke Inhibierung von Tubulin, jedoch sind auch sie schlecht wasserlöslich. In dieser Arbeit wurden Latonduin-Derivate, auf Basis von 5,8-dihydroindolo[2,3-d][2]benzazepin-7(6H)-onen, synthetisiert und modifiziert, sodass passende Bindungsstellen für Übergangsmetalle (Kupfer(II) und Eisen(III)) generiert werden konnten. Die Charakterisierung der Liganden wurde mit ein- und zwei-dimensionaler 1H und 13C NMR-Spektroskopie durchgeführt. Die neuen Komplexe wurden mittels UV-vis und IR-Spektroskopie und Elementaranalyse charakterisiert. Des weiteren wurde deren elektrochemisches Verhalten analysiert. Erste Zelltests lassen ein hohes Potential für die Weiterentwicklung dieser Medikamente vermuten.
Abstract
(Englisch)
In the past century the treatment of cancer has improved rapidly. The metal based anticancer therapy was set by cisplatin. This drug and many other platinum(II) drugs were and are currently used to treat cancer. Nevertheless, these drugs show severe side effects. More promising are ruthenium(II)- or ruthenium(III)-based drugs to further reduce side effects and overcome acquired resistance against cisplatin. Although these drugs work well, improvement is still needed in synthesising targeted drugs. Two major protein groups controlling the cell’s proliferation are cyclin-dependent kinases (CDKs) and tubulins. Many different sub-classes of CDKs are known. Some of them are sentinels of the cell cycle allowing the cell to proliferate. This enzyme is corrupted in cancer, thus, no monitoring for damaged DNA can be conducted, allowing the cell to proliferate with an accumulation of mutations. Therefore, targeted inhibition of these aberrant proteins may lead to cell cycle arrest. Tubulin plays the main role during mitosis. It polymerises at the beginning and depolymerises when the separation of chromosomes is finished. Thus, targeted inhibition of either the polymerisation or depolymerisation of this protein complex will stop the cell from proliferating. With the discovery of the highly cytotoxic effects of paullones and its derivatives, CDKs could be targeted to eliminate aberrant cells. The drawback of these molecules is their low aqueous solubility, which was successfully improved by complex formation with different metals like copper(II) or iron(III). Latonduine derivatives bearing an indole moiety have promising tubulin inhibitory properties, but suffer from the same disadvantage as paullones. In this work, latonduine derivatives, namely 5,8-dihydroindolo[2,3-d][2]benzazepine-7(6H)-ones, were synthesised and modified by creating suitable metal binding sites for accommodation of copper(II) and of iron(III). The ligands were characterised by one- and two-dimensional 1H and 13C NMR spectroscopy, UV-vis and IR spectroscopy, elemental analysis and electrochemical techniques. Preeliminary cytotoxicity assays will indicate high potential for their further development as anticancer drugs.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
chemotherapy cancer CDKs tubulin indolobenzazepines iron(III) copper(II) metal-based drugs
Schlagwörter
(Deutsch)
Chemotherapie Krebs CDKs Tubulin Indolobenzazepine Eisen(III) Kupfer(II) metallbasierte Medikamente
Autor*innen
Christopher Wittmann
Haupttitel (Englisch)
Synthesis and characterization of novel 5,8-dihydroindolo[2,3-d]benzazepin-7(6H)-ones and their metal complexes as potential anticancer drugs
Paralleltitel (Deutsch)
Synthese und Charakterisierung von neuen 5,8-dihydroindolo[2,3-d]benzazepin-7(6H)-onen und deren Metallkomplexen als mögliche Antikrebsmedikamente
Publikationsjahr
2019
Umfangsangabe
V, 65, ii Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Vladimir B. Arion
Klassifikationen
35 Chemie > 35.40 Anorganische Chemie: Allgemeines ,
35 Chemie > 35.42 Präparative Anorganische Chemie ,
35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie ,
35 Chemie > 35.50 Organische Chemie: Allgemeines ,
35 Chemie > 35.60 Metallorganische Verbindungen
AC Nummer
AC15351132
Utheses ID
49564
Studienkennzahl
UA | 066 | 862 | |
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