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Predictive value and limitations of preclinical methods in PET-tracer development

Theresa Balber

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)

Doktoratsstudium NAWI aus d. Bereich Lebenswissenschaften (Dissertationsgebiet: Pharmazie)

Betreuer*innen

Helmut Viernstein ,

Markus Mitterhauser

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DOI

10.25365/thesis.56222

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-22759.28614.865775-3

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Molekulare Bildgebung ist essentiell für die Realisierung einer individuell auf die Bedürfnisse des Patienten zugeschnittenen Therapie (personalisierte Medizin). Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) nutzt die physikalischen Eigenschaften des Positronen-Zerfalls, um die Verteilung eines radioaktiv markierten Arzneimittels (PET-Tracer) in vivo zu verfolgen. PET ermöglicht die nicht-invasive, quantitative und hochsensitive Darstellung molekularer Ereignisse und biologischer Prozesse in Abhängigkeit des eingesetzten PET-Tracers. Auf diese Weise dient PET als molekular-diagnostisches Bildgebungsverfahren, um Krankheiten frühzeitig und präzise zu erkennen. Die ideale PET-Bildgebungsstrategie kombiniert die günstigen Eigenschaften der Zielstruktur mit einem geeigneten physikochemischen und pharmakokinetischen Profil des PET-Tracers sowie einer spezifischen Zielstruktur-Liganden-Wechselwirkung. Eine Herausforderung in der Entwicklung von neuen PET-Tracern ist die genaue Bewertung dieser Eigenschaften, da der translatorische und prädiktive Wert präklinischer Methoden hinsichtlich der Eignung von neu entwickelten PET-Tracern zur Anwendung am Menschen kontrovers diskutiert wird. Die Bildgebungsstrategien im Rahmen dieser Arbeit umfassten den A3-Adenosinrezeptor (A3AR), das 18 kDa Translokator-Protein (TSPO) und den Melanin-konzentrierenden-Hormonrezeptor 1 (MCHR1). [18F]FE@SUPPY, der erste PET-Tracer für den A3AR, erwies sich als lipophile Verbindung und zeigte in einem Mausmodell eine hohe unspezifische Bindung, ungünstige pharmakokinetische Eigenschaften und eine geringe Stabilität. Daher ist [18F]FE@SUPPY in seiner gegebenen Form als PET-Tracer ungeeignet für die A3AR-Bildgebung. Der TSPO PET-Tracer [18F]FEPPA, welcher zur Darstellung der Mikroglia-Aktivierung klinisch angewendet wird, wurde erstmals in vitro bei Darmkrebs untersucht. Vorläufige Tests zeigten vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich der Spezifität der Bindung von [18F]FEPPA zu Darmkrebsgewebe und -zellen. Jedoch ist [18F]FEPPA aufgrund des Polymorphismus im TSPO-Gen für die klinische Anwendung nur bedingt geeignet. In einer detaillierten in vitro und in vivo Untersuchung wurden die beiden MCHR1 PET-Tracer [11C]SNAP-7941 und [18F]FE@SNAP hinsichtlich Affinität, Selektivität, metabolischer Stabilität und Qualität der PET-Bildgebungsdaten verglichen. [11C]SNAP-7941 erwies sich als der überlegene PET-Tracer gegenüber [18F]FE@SNAP für eine zukünftige Anwendung am Menschen. Der Fokus einer weiteren Studie lag auf der Evaluierung von [11C]SNAP-7941 für die Bildgebung von braunem Fettgewebe. Neben einer klinischen Anwendung von [11C]SNAP-7941 bei psychischen und neurologischen Störungen wird eine Anwendung bei Stoffwechselerkrankungen immer realistischer.

Abstract

(Englisch)

In an era, where personalized medicine is envisioned, molecular imaging is significant to the realization of an individually tailored therapy according to the patient’s needs. Positron emission tomography (PET) uses the favorable physical properties of positron decay to trace the distribution of a radio-labeled pharmaceutical (PET-tracer) in vivo. PET enables a non-invasive, quantitative and highly sensitive visualization of any molecular event or biological process – depending on the employed PET-tracer. In this manner, PET serves as a molecular diagnostic tool that provides an accurate and sensitive detection of diseases in an early stage. The ideal PET imaging strategy combines the favorable characteristics of the target, a suitable physicochemical and pharmacokinetic profile of the PET-tracer and a specific target-ligand-interaction. One key challenge in PET-tracer development is the precise evaluation of these characteristics, as the translational and predictive value of preclinical methods regarding the suitability of newly developed PET-tracers for human application is controversially discussed. PET imaging strategies within the scope of this thesis included the A3 adenosine receptor (A3AR), the 18 kDa translocator protein (TSPO) and the melanin-concentrating hormone receptor 1 (MCHR1). [18F]FE@SUPPY, the first A3AR PET-tracer, evinced as a highly lipophilic compound and showed unspecific binding, unfavorable pharmacokinetics and low in vivo stability in a mouse model. Thus, in its given form, [18F]FE@SUPPY is inadequate to serve as a PET-tracer for A3AR imaging. The well-established TSPO PET-tracer [18F]FEPPA, which is currently in clinical use for microglia activation, was evaluated in vitro in colorectal cancer for the first time. Preliminary testing showed promising results regarding the specificity of [18F]FEPPA binding to colon cancer tissue and cells. However, clinical TSPO PET imaging using [18F]FEPPA is limited due to the polymorphism rs6971. Therefore, this imaging strategy provides only a temporary solution until a PET-tracer is developed, which binds with equal affinity to TSPO in all patients. In a detailed in vitro and in vivo evaluation, the MCHR1 PET-tracers, [11C]SNAP-7941 and [18F]FE@SNAP, were compared regarding affinity, selectivity, metabolic stability and quality of PET imaging data. [11C]SNAP-7941 emerged as the superior tracer compared to [18F]FE@SNAP for future human use. In a further study, special emphasis was placed on the evaluation of [11C]SNAP-7941 for brown adipose tissue imaging, as preliminary data indicated MCHR1 expression. Thus, besides a clinical application of [11C]SNAP-7941 in mental and neurologic disorders, an application in metabolic related diseases is becoming more and more realistic.

Autor*innen

Theresa Balber

Haupttitel (Englisch)

Predictive value and limitations of preclinical methods in PET-tracer development

Paralleltitel (Deutsch)

Prädiktiver Wert und Grenzen präklinischer Methoden in der PET- Tracer Entwicklung

Publikationsjahr

2019

Umfangsangabe

X, 151 Seiten : Illustrationen, Diagramme

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Simone Maschauer ,

Johannes Notni

Klassifikationen

30 Naturwissenschaften allgemein > 30.00 Naturwissenschaften allgemein: Allgemeines ,

30 Naturwissenschaften allgemein > 30.03 Methoden und Techniken in den Naturwissenschaften

AC Nummer

AC15333850

Utheses ID

49661

Studienkennzahl

UA | 796 | 610 | 449 |

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Schlagwörter