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Synthesis of natural products and analogues by directed C-H activation and unified synthesis of cicutoxin and virol A via electrocyclic cyclobutene ring opening
Martin Berger
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (Dissertationsgebiet: Chemie, DK: Molecular Drug Targets)
Betreuer*in
Nuno Maulide
DOI
10.25365/thesis.57328
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-17284.62861.628162-9
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Diese Arbeit beschäftigt sich im Allgemeinen mit der Synthese von biologisch aktiven Naturstoffen oder strukturell ähnlichen Analoga. Kapitel 1 beschreibt die Herstellung von mehreren strukturell verschiedenen Molekülen durch die Anwendung von Methoden zur C–H Aktivierung, welche kurz in Abschnitt 1.1 beschrieben werden. In Abschnitt 1.2 wird die Totalsynthese des Antimalaria-Alkaloids Chinin präsentiert. Die C–H Arylierung von 3-Aminochinuclidin erlaubte nicht nur eine kurze Synthese des Naturstoffes selbst sondern auch die Herstellung zweier C-3 Arylanaloga. Eines dieser Analoga zeigte in vivo eine erhöhte Aktivität gegen Malaria wenn verglichen zum Naturstoff selbst. In Abschnitt 1.3 wird ein oxidativer Zugang zur Spaltung der 8-Aminochinolin dirigierenden Gruppe präsentiert. Fragmentierung der Chinolingruppe durch Ozonolyse erfolgt sehr schnell und konvertiert die stabile Amidfunktionalität in ein labiles Imidintermediat. Die Methode ist besonders praktisch für die Spaltung von ausgesprochen gehinderten Substraten und wurde desweiteren in der Herstellung von Arylanaloga der Dehydroabietinsäure demonstriert. Abschnitt 1.4 beschreibt die Funktionalisierung von Ring B im reichlich vorhandenen Rohstoff Oleanolsäure. Durch eine C–H Oxidationssequenz unter Benutzung einer Hydroxygruppe an C-23 als natürlichem Ankerpunkt wurde die C–H Oxidation von C-6 in dem Triterpenoid erreicht. Dieser Zugang ermöglichte die erste Synthese der mehrfach hydroxylierten Naturstoffe Uncargenin C und Protobassic Acid. In Kapitel 2 wird die Totalsynthese der mehrfach ungesättigten Gifte Virol A und Cicutoxin beschrieben. Beide Naturstoffe konnten früher durch mehrere Kreuzkupplungsreaktionen hergestellt werden. In dieser Arbeit wird die rasche Konstruktion des gemeinsamen ungesättigten Motives durch eine Kuprataddition/4π elektrozyklische Ringöffnung realisiert. Weitere Modifikationen erlaubten die Herstellung beider Naturstoffe in einer einheitlichen Weise.
Abstract
(Englisch)
In general, the work in this thesis is centered on the synthesis of biologically active natural products or structural analogues thereof. Chapter 1 describes the preparation of several structurally diverse molecules by the utilization of C–H activation methodologies, which are briefly introduced in section 1.1. In section 1.2, the total synthesis of the anti-malarial alkaloid Quinine is presented. The C–H arylation of 3-aminoquinuclidine not only allowed the concise synthesis of the natural product itself but also the preparation of two C-3 arylanalogues. One of these analogues was shown in vivo to have increased antimalarial activity when compared to the natural product itself. In section 1.3, an oxidative approach for the cleavage of the 8-aminoquinoline directing group is presented. Fragmentation of the quinoline moiety by ozonolysis was found to proceed readily, converting the stable amide bond into a labile imide intermediate. The method was found useful for the cleavage of particularly hindered substrates and was further demonstrated in the preparation of aryl-analogues of Dehydroabietic Acid. Section 1.4 describes the functionalization of ring B in the abundant feedstock Oleanolic Acid. By sequential C–H oxidation using a hydroxygroup at C-23 as a natural handle, the C–H oxidation at C-6 in this pentacyclic triterpenoid was achieved. The approach allowed the first synthesis of the polyhydroxylated natural products Uncargenin C and Protobassic Acid. In chapter 2, the total synthesis of the polyacetylenic toxins Virol A and Cicutoxin is described. Both natural products were previously prepared by extensive use of cross coupling reactions. As described herein, the rapid construction of the common unsaturated motif has been realized by a cuprate addition/4π electrocyclic ring opening reaction. Further modification allowed the preparation of both natural products in a unified manner.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
C-H Activation Total synthesis Semisynthesis electrocyclic ring opening natural products
Schlagwörter
(Deutsch)
C-H Aktivierung Totalsynthese Semisynthese elektrozyklische Ringöffnung Naturstoffe
Autor*innen
Martin Berger
Haupttitel (Englisch)
Synthesis of natural products and analogues by directed C-H activation and unified synthesis of cicutoxin and virol A via electrocyclic cyclobutene ring opening
Paralleltitel (Deutsch)
Synthese von Naturstoffen und Analoga durch dirigierte C-H Aktivierung und einheitliche Synthese von Cicutoxin und Virol A durch elektrozyklische Cyclobuten Ringöffnung
Publikationsjahr
2019
Umfangsangabe
207 Seiten : Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Erick Carreira ,
Roman Lichtenecker
AC Nummer
AC15509804
Utheses ID
50619
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |