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Small cell lung cancer
chemosensitivity to fascaplysin and significance of secreted proteases
Barbara Rath
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Molekulare Biologie
Betreuer*in
Gerhard Hamilton
DOI
10.25365/thesis.57618
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-13093.02907.423852-7
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) ist ein aggressiver, neuroendokriner Tumor mit sehr niedrigen Überlebensraten im fortgeschrittenen Stadium, die in erster Linie durch fehlende Fortschritte in der Therapie während der letzten Jahrzehnte zustande kommen. Die rasche Tumorausbreitung steht in Verbindung mit Sphäroiden der zirkulierenden Tumorzellen (CTC), welche als „Tumorospheres“ bezeichnet werden, die durch verringer-te Wirkstoffperfusion und des Gehalts an ruhenden/hypoxischen Zellen charakterisiert sind und dadurch eine hohe Chemoresistenz aufweisen. Der aus einem Meeresorga-nismus gewonnene Wirkstoff Fascaplysin ist ein CDK4 Inhibitor und DNS-Interkalator, der eine höhere Toxizität gegen die SCLC CTC Linien aufwies als die konventionellen Chemotherapeutika und über Kinasen der Signaltransduktion einen DNS-Reparatur-Response auslöste. Fascaplysin wirkt additiv mit Cisplatin. Zusätzlich involviert die Meta-stasierung durch SCLC CTCs die Wirkung von proteolytischen Enzymen um in die Zirku-lation zu intravasieren und schließlich nach Extravasation Metastasen zu bilden. Die erstmalige Untersuchung der Expression von 35 sekretierten Proteasen zweier CTC und mehrerer SCLC Linien ergab eine höhere Expression von Matrix-Metalloprotease 9 (MMP9) und Cathepsin S in invasiven SCLC und den CTC Linien. MMP9 Inhibitoren wa-ren in klinischen Studien nicht erfolgreich, aber Cathepsin S kann ein geeignetes Ziel-protein darstellen um die häufig auftretenden Gehirnmetastasen bei SCLC zu verhin-dern. Zusammenfassend zeigen die zwei Studien eine hohe Antitumorwirksamkeit des Fascaplysins gegen SCLC Zellen und wiesen erstmals die selektive Expression des Cathepsin S nach, dessen Rolle bei der Bildung von intrakranialen Metastasen bereits bekannt war.
Abstract
(Englisch)
Small Cell Lung Cancer (SCLC) is an aggressive neuroendocrine tumor with low survival rates at advanced stage mainly because therapy has not improved for the past decades. Rapid tumor spread is linked to spheroids of circulating tumor cells (CTC), termed tumoro-spheres, which are markedly chemoresistant due to limited drug perfusion and presence of quiescent/hypoxic cells. The marine drug fascaplysin, a CDK4 inhibitor and DNA inter-calator, was demonstrated to exert higher cytotoxic activity against SCLC CTC lines than the conventional chemotherapeutics and to trigger a DNA repair response via signal transduction kinases. Fascaplysin showed an additive effect with cisplatin. Furthermore, metastasis of SCLC CTCs involves the activity of proteolytic enzymes to intravasate into the circulation and eventually, extravasate to establish metastases. The first assessment of a panel of 35 secreted proteases of two CTCs and several SCLC cell lines revealed a higher expression of matrix metalloproteinase 9 (MMP9) and cathepsin S in invasive SCLC and the CTC cell lines. MMP9 inhibitors failed in clinics but cathepsin S may con-stitute a suitable target to prevent the frequent brain metastases in SCLC. In conclusion, these studies demonstrated high antitumor activity of the marine drug fascaplysin against SCLC and revealed selective expression of cathepsin S which is known to be involved in intracranial tumor spread.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Kleinzelliges Lungenkarzinom Fascaplysin Chemosensitivität Phosphoproteine Proteasen
Autor*innen
Barbara Rath
Haupttitel (Englisch)
Small cell lung cancer
Hauptuntertitel (Englisch)
chemosensitivity to fascaplysin and significance of secreted proteases
Paralleltitel (Deutsch)
Kleinzelliges Lungenkarzinom : Chemosensitivität gegenüber Fascaplysin und Bedeutung der sekretierten Proteasen
Publikationsjahr
2019
Umfangsangabe
39 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Gerhard Hamilton
Klassifikation
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie
AC Nummer
AC15392181
Utheses ID
50880
Studienkennzahl
UA | 066 | 834 | |