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Monoamine transporters
homology modelling and docking experiments
Teresa Anna Landl
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Diplomstudium Pharmazie
Betreuer*in
Thierry Langer
Mitbetreuer*in
Thomas Seidel
DOI
10.25365/thesis.57690
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-10772.57336.728075-8
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Obwohl Monoamin-Neurotransmitter und deren Transporter fundamental für den menschlichen Körper sind, ist deren Mechanismus bist jetzt noch nicht vollständig geklärt. Sowohl für die Therapie verschiedener Krankheiten, wie zum Beispiel Depressionen und Schlafstörungen, als auch bei der Behandlung von Drogensucht ist es jedoch unumgänglich, die Funktionen und die Strukturen der Transporter so gut wie möglich zu verstehen. Die Struktur- und Funktionsaufklärung wird dazu benötigt, um Therapien selektiver und sicherer zu machen. Studien, die dies als Ziel haben, zeigen, dass Modafinil, ein Wirkstoff zur Behandlung von Narkolepsie, eine ähnliche Wirkung wie Kokain besitzt. Die Nebenwirkungen von Kokain bleiben bei Modafinil jedoch aus. Die Ursache dieses Phänomens konnte bislang noch nicht vollständig geklärt werden.
Das Ziel dieser Studie ist es, eine geeignete dreidimensionale Struktur des Norepinephrintransporters zu entwickeln und den Bindungsmodus von Modafinil zu untersuchen. Die dreidimensionale Struktur baut darauf auf, dass sich alle Monoamintransporter in ihrem Fundament ähneln. Deswegen wurden für die Auswahl des Templates Dopamin- und Serotonintransporter genau untersucht. Weiters wurden, um den Bindungsmodus zu erforschen, ebenfalls die humanen Dopamin- und Serotonintransporter betrachtet.
Mit der Modeller Software 9.20 wurden die Modelle angefertigt. Die finalen Entscheidungen bezüglich des Homologiemodells wurde unter Einbezug der Standardbewertungsmethode von Modeller (molpdf score), den höchsten Werten des ProQM Scores und den besten Ramachandran Plots getroffen. Danach folgte, um Interaktionen feststellen zu können, das Docken mit AutoDock Vina. Für die Wahl der besten Pose wurden die Energieberechnungen von AutoDock Vina und die Orientierung des Liganden im Transporter miteinbezogen.
Aufgrund dieser Entscheidungskriterien war es sehr schwierig eine Aussage über den Mechanismus bzw. die Wirkungsweise des Arzneistoffes zu treffen. Da das Docken an starren Transporterstrukturenn ausgeführt wurde war es nicht möglich, eine genaue Struktur-Aktivitäts-Beziehung aufzustellen. Das Modell des Norepinephrin Transporters bietet jedoch eine geeignete Basis für weitere Studien.
Abstract
(Englisch)
Neurotransmitters of the monoamine type and their transporters are very important for the human body, but their mechanism is not yet fully understood. For the treatment of various diseases, for example depression, sleep disturbances and addiction, however, it is relevant to determine the structure and function of the transporters as detailed as possible. The aim of this elaboration is to develop therapies that are more selective and have fewer side effects. Studies, which are focusing on this goal, show that Modafinil, a drug used in case of Narcolepsy, has a quite similar effect as cocaine, but without severe side effects. Unfortunately, so far it was not possible to explain this phenomenon.
The aim of this study is to get a three-dimensional structure of the human norepinephrine transporter and to investigate the binding mode of Modafinil. The foundation of the three- dimensional structure was based on the similarity to the other monoamine transporters for dopamine and serotonin, which were studied carefully for the template selection. For the investigation of the binding mode the human dopamine and serotonin transporters were also taken into account.
The modelling itself was conducted in the Modeller Software 9.20. By incorporating the standard evaluation method of Modeller (molpdf score), the highest ProQM score, and the best Ramachandran plots, the final choice of the most accurate model was made. Then, by docking the Modafinil analogues in all three monoamine transporters, the investigation of the binding mode followed. The docking run was performed with AutoDock Vina and the best docking poses were chosen based on energy calculations of AutoDock Vina and orientation of the ligands in the transporters.
Based on the docking results, it was very difficult to identify potential poses of the investigated Modafinil analogues. The chosen docking method was using rigid protein structures, which turned out to lack the necessary accuracy to predict important protein- ligand interactions. However, the homology model of the norepinephrine transporter is a solid foundation for further studies.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Homology Modelling Noradrenaline Transporter Docking
Schlagwörter
(Deutsch)
Homologiemodelle Noradrenalintransporter Docking
Autor*innen
Teresa Anna Landl
Haupttitel (Englisch)
Monoamine transporters
Hauptuntertitel (Englisch)
homology modelling and docking experiments
Publikationsjahr
2019
Umfangsangabe
31 Seiten
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Thierry Langer
Klassifikation
44 Medizin > 44.40 Pharmazie, Pharmazeutika
AC Nummer
AC15411791
Utheses ID
50943
Studienkennzahl
UA | 449 | | |