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Prediction of competitive CYP450 2C9 inhibitors using 3D-Pharmacophore models
Martin Pramesberger
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Diplomstudium Pharmazie
Betreuer*in
Thierry Langer
Mitbetreuer*in
Thomas Seidel
DOI
10.25365/thesis.58003
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-20428.42185.311064-6
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die Isoenzyme der CYP450 Superfamilie stellen die wichtigste Enzymklasse des Phase 1 Metabolismus´ dar. Neben der Biotransformation körpereigener Substanzen sind sie vor allem für den Metabolismus exogener Stoffe, der Xenobiotika, von großer Bedeutung, da diese dadurch hydrophiler und somit leichter ausscheidbar werden. Arzneistoffe stellen hierbei jedoch nicht nur Substrate von CYP450 Enzymen dar, viele von ihnen können diese auch hemmen, was zu stark erhöhten Plasmaspiegeln betroffener CYP450 Substrate und damit zu erhöhten Nebenwirkungen und Toxizität dieser führen kann. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, qualitativ hochwertige und selektive 3D-Pharmakophor Modelle zu generieren, sowohl strukturbasiert als auch ligandenbasiert, um kompetitive Inhibitoren von CYP450 2C9 vorherzusagen.
Zunächst wurden experimentelle Daten bezüglich Inhibition von CYP450 2C9 aus der ChEMBL-Datenbank extrahiert. Anschließend wurden die aus verschiedenen biologischen Assays stammenden Daten gefiltert, kuriert, prozessiert und in Trainings- und Testdatensätze geteilt. Jene Datensätze sollten in weiterer Folge für die Generierung und Testung verschiedener prädiktiver 3D-Pharmakophormodelle verwendet werden. Das Programm LigandScout (4.4 Expert) wurde zur Verarbeitung und Filterung der diversen Datensätze, zur 3D-Pharmakophormodellierung, zum virtuellen Screening und zur Aktivitätsprofilerstellung verwendet. Darüber hinaus wurden die in der KNIME Analytics-Plattform (Version 3.6.1) bereitgestellten Inte:Ligand Expert Extensions (Version 1.5.1) zum Erstellen von Pipelining-Workflows verwendet, um die Verarbeitung der großen Datenmengen zu erleichtern. Für den strukturbasierten Ansatz stellte die Protein Data Bank (PDB) die Quelle für experimentell abgeleitete 3D-Koordinaten mehrerer CYP 2C9 Ligand-Target-Komplexe dar.
Das Ergebnis der vorliegenden Arbeit stellen sechs ligandenbasierte 3D-Pharmakophor-Modelle dar, welche zur Vorhersagung kompetitiver Inhibitoren von CYP450 2C9 verwendet werden können. Mithilfe jener Pharmakophormodelle können Wissenschaftler in der präklinischen Forschung die Effizienz in Bezug auf Kosten und Zeit bei der frühen Arzneimittelentwicklung verbessern, da potenziell problematische Verbindungen möglicherweise bereits in einem sehr frühen Stadium aussortiert werden. Die Ergebnisse jener Arbeit sind jedoch nicht nur von großem Interesse für künftige praktische Anwendungen, sondern liefern auch wertvolle Einblicke bezüglich der für die molekulare Wechselwirkung zwischen kompetitiven Inhibitoren und der Bindetasche von CYP450 2C9 verantwortlichen chemischen Features.
Abstract
(Englisch)
The isoenzymes of the cytochrome P450 superfamily represent the most important class of enzymes during phase 1 metabolism, responsible for transforming molecules into more hydrophilic forms and thus easier to excrete. In addition to the biotransformation of endogenous substances, they are of great importance for metabolism of exogenous compounds, the so-called xenobiotics, such as drugs. However, drugs are not only substrates of CYP450 enzymes, many can also inhibit these enzymes, which leads to strongly elevated plasma levels of affected CYP450 substrates and thus increased side effects and toxicity can occur. The aim of this thesis was to generate high quality and selective 3D-pharmacophore models, using both structure-based and ligand-based approaches, to be used to predict competitive inhibitors of CYP450 2C9.
First, compounds experimentally assessed at CYP450 2C9 were extracted from the ChEMBL database. Those with biological assay annotations were filtered, cleaned, processed and assembled into training and test datasets to be used not only for predictive model development, but also for testing the performance of the different pharmacophore models generated in this work. The program LigandScout (4.4 Expert) was used for processing and filtering compound libraries, 3D-pharmacophore modeling, virtual screening and activity profiling. In addition, the Inte:Ligand Expert Extensions (v. 1.5.1) provided in the KNIME Analytics Platform (version 3.6.1) was used for creating pipelining workflows to facilitate the processing of large amounts of data. For the structure-based approach, the Protein Data Bank (PDB) was the source of experimentally derived 3D-coordinates from several CYP 2C9 ligand-target complexes.
The results of this work consist of six ligand-based 3D-pharmacophore models, which can be used for the prediction of competitive inhibitors of CYP450 2C9. By using these pharmacophore models, scientists involved in preclinical research can reduce risk of molecule failures at later stages and therefore improve efficiency in terms of costs and time during early drug development, as potentially problematic compounds may already be sorted out at a very early stage.
However, the results of this thesis are not only of great interest for practical applications, but also provide valuable insights into the chemical features responsible for the molecular interaction between competitive inhibitors and the binding site of CYP450 2C9.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
CYP450 2C9 Pharmacophore Modeling Metabolism Prediction
Schlagwörter
(Deutsch)
CYP450 2C9 Pharmakophor Modellierung Metabolismus Vorhersage
Autor*innen
Martin Pramesberger
Haupttitel (Englisch)
Prediction of competitive CYP450 2C9 inhibitors using 3D-Pharmacophore models
Paralleltitel (Deutsch)
Vorhersage Kompetitiver CYP450 2C9 Inhibitoren unter Verwendung von 3D-Pharmakophor Modellen
Publikationsjahr
2019
Umfangsangabe
X, 103 Seiten : Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Thierry Langer
Klassifikation
44 Medizin > 44.40 Pharmazie, Pharmazeutika
AC Nummer
AC15421828
Utheses ID
51232
Studienkennzahl
UA | 449 | | |