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Synthesis of potentially bioactive compounds
α-aminophosphonates as enzyme inhibitors and an improved TSPO ligand for PET diagnosis
Toda Stankovic
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Chemie
Betreuer*in
Michael Widhalm
Mitbetreuer*in
Katharina Pallitsch
DOI
10.25365/thesis.58074
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-26329.43622.312375-9
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Im Zuge dieser Masterarbeit wurden verschiedene Verbindungen hergestellt, welche ein enormes Potential für zukünftige Anwendungen sowohl im medizinischen Feld als auch in der Industrie haben. Die Arbeit kann in zwei Themenschwerpunkte unterteilt werden.
Zum einen wurde an der Synthese von chiralen α-Aminophosphonaten, die großes Potential als zukünftige mechanismus-basierte Enzyminhibitoren haben gearbeitet. Ein mögliches Anwendungsgebiet für diese Verbindungen ist als Substrate für biochemische Studien zur Erforschung des enzymkatalisierten Phosphatabbaus. Es war mir möglich die α-Aminophosphonsäureanaloga der proteinogenen Aminosäuren Serin und Cystein herzusellen: (R)-(1-amino-2-hydroxyethyl)phosphonsäure [(R)-3.18] und (R)-(1-amino-2-mercaptoethyl)phosphonsäure [(R)-3.37a]. Diese Verbindungen konnten mithilfe eines leicht modifizierten Syntheseschemas, zur Herstellung der Analoga der 21 proteinogenen Aminosäuren in enantiomerenreiner Form, erhalten werden. Die Schlüsselschritte dieser Syntheseroute beinhalten eine Noyori Transferydrierung eines α-Oxophosphonats zu einem α-Hydroxyphosphonat und in weiterer Folge eine Mitsunobu Reaktion mit Substitution der Hydroxylgruppe durch ein Azid, wodurch eine Inversion der Konfiguration erfolgt.
Im Falle der (R)-(1-Amino-2-mercaptoethyl)phosphonsäure [(R)-3.37a] war es die erste nicht-racemische Synthese dieser Verbindung. Diese wurde durch einen alternativen Entschützungsschritt (Birch reduktion) möglich.
Des Weiteren war es mit dieser Methode möglich, unter Verwendung deuterierter Ameisensäure (R)-1-[2H1]-2-Amino-1-hydroxyethylphosphonsäure {(R)-1-[2H1]-3.45} in der gleichen Anzahl an Schritten herzustellen wie ihr nicht-deuteriertes Analogon.
Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese eines neuen TSPO Liganden: (R)-N-(sec-butyl)-1-(2-chloropyridin-3-yl)-N-methyl-2,6-naphthyridine-3-carboxamide[(R)-3.56]. Dieser hat Potential als zukünftiger PET Tracer in der Diagnostik verschiedenster neurodegerativer Erkrankungen. Dieser neue Ligand sollte ein verbessertes Bindungsverhalten zu TSPO zeigen als bisher etablierte Liganden. Ein weiterer Pyridinring soll zu niedrigerer Lipophilie führen. Allerdings erfordert der zusätzliche Stickstoff in einem der Ringe die Entwicklung eines komplett neuen Synthesewegs (Es ist keine Heck Reaktion mit Pyridinringen möglich). Im neuen Syntheseplan sollte der Ringschluss mittels Bischler-Napieralski Reaktion erfolgen. Da diese Reaktion es nicht möglich machte das gewünschte Produkt zu erhalten, wurde ein ganz neuer Syntheseweg entwickelt, welcher bald getestet werden kann.
Abstract
(Englisch)
This master thesis deals with the synthesis of different compounds, which have a high potential for future applications in medicine as well as in the chemical industry. The thesis can be divided into two main chapters.
The first chapter deals with the synthesis of α-aminophosphonates, having a potential as future mechanism-based enzyme inhibitor drugs. Furthermore, they can be used as substrates for biochemical studies on the enzymatic steps involved in the biodegradation of phosphonates. I could successfully synthesize the α-aminophosphonic acid analogs to the proteinogenic amino acids serine and cysteine: (R)-(1-amino-2-hydroxyethyl)phosphonic acid [(R)-3.18] and (R)-(1-amino-2-mercaptoethyl)phosphonic acid [(R)-3.39a]. These compounds could be synthesized by slightly adapting the same general synthetic procedure. Currently it is optimized to enable the synthesis of all phosphonic acid analogues to the 21 proteinogenic α-aminophosphonates as pure enantiomers. The key steps of this route include a Noyori type transfer-hydrogenation of an α-oxophosphonate to an α-hydroxyphosphonate and a subsequent substitution of the hydroxyl-group by an azide in a Mitsunobu reaction under inversion of configuration. In case of (R)-(1-amino-2-mercaptoethyl)phosphonic acid, this is the first non-racemic synthesis to be reported. It could be accomplished by using an alternative deprotection step (Birch reduction).
An adaption of this method using deuterated formic acid further made (R)-1-[2H1]-2-amino-1-hydroxyethylphosphonic acid {(R)-1-[2H1]-3.45} easily accessible in the same number of steps as its non-deuterated analogue.
The second chapter of this work was dealing with the synthesis of a novel TSPO ligand: (R)-N-(sec-butyl)-1-(2-chloropyridin-3-yl)-N-methyl-2,6-naphthyridine-3-carboxamide[(R)-3.55]. This compound is a potential TSPO ligand with a possible future application in PET diagnosis of TSPO-related neurodegenerative diseases. It is anticipated to have a better binding behavior compared to other TSPO ligands. The presence of an additional pyridine ring, will hopefully lower the lipophilicity of the tracer considerably. However, this additional nitrogen-atom made the design and development of a completely new synthetic pathway necessary. (A Heck reaction cannot be used successfully here). The new approach relied on a Bischler-Napieralski reaction for ring closure. However, this approach did not lead to the desired product. In order to overcome these difficulties another completely new synthesis approach has already been developed and will be tested soon.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Aminophosphonic acids Synthesis TSPO Medicinal Chemistry PET Organic Chemistry
Schlagwörter
(Deutsch)
Aminophosphonsäure Synthese TSPO Medizinische Chemie PET Organische Chemie
Autor*innen
Toda Stankovic
Haupttitel (Englisch)
Synthesis of potentially bioactive compounds
Hauptuntertitel (Englisch)
α-aminophosphonates as enzyme inhibitors and an improved TSPO ligand for PET diagnosis
Publikationsjahr
2019
Umfangsangabe
100 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Michael Widhalm
AC Nummer
AC15510323
Utheses ID
51288
Studienkennzahl
UA | 066 | 862 | |