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Synthese von zwei Ring-A-positionsisomeren Methoxyderivaten von Luotonin A mit einer Aminofunktion in Ring E
Dominik Windisch
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Diplomstudium Pharmazie
Betreuer*in
Norbert Haider
DOI
10.25365/thesis.58541
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-25373.86550.914653-7
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
DNA-Topoisomerasen sind ubiquitär vorkommende und essentielle Enzyme. In der Realisierung ihrer Funktion, infolge metabolischer Prozesse wie DNA-Replikation superspiralisierte DNA zu relaxieren, gehen sie intermediär eine kovalente Bindung mit der DNA unter Generierung eines Strangbruchs ein. Substanzen, die diesen Topoisomerase/DNA-Komplex stabilisieren, führen daher zur Induktion permanenter Strangbrüche und wirken daher zytotoxisch. Aufgrund ihrer hohen Zellteilungsrate haben Tumorzellen eine hohe Sensitivität gegenüber Topoisomerase-Hemmstoffen.
Im Rahmen der vorliegenden Diplomarbeit konnten vier neue Derivate des Alkaloids Luotonin A, welches wie das strukturell verwandte Camptothecin erwiesenermaßen die Topoisomerase I hemmt und daher eine geeignete Leitsubstanz in der Entwicklung neuer Krebstherapeutika darstellt, über die von unserer Arbeitsgruppe konzipierte „nördliche“ Syntheseroute zugänglich gemacht werden. Ausgehend vom literaturbekannten 6-Nitro-4-oxo-3-(prop-2-in-1-yl)-3,4-dihydrochinazolin-2-carboxamid wurde im Zuge der Sonogashira-Kupplung die in den Zielverbindungen angestrebte Methoxygruppe eingeführt. Das dabei erzeugte Dien in Form eines Phenylacetylens ist ebenso wie das bei der Dehydratisierung des primären Amids resultierende dienophile Nitril von zentraler Bedeutung für den Schlüsselschritt der Synthesesequenz, eine Aza-Diels-Alder-Reaktion, bei der es sich um eine thermisch induzierte DBU-katalysierte Cycloaddition handelt, welche unter simultaner Ausbildung der Ringe B und C den Luotonin-A-Grundkörper hervorbringt. Im finalen Schritt der Synthesesequenz wurde die Nitrogruppe der beiden isomeren Cycloadditionsprodukte durch katalytische Transferhydrierung zur Aminogruppe reduziert. Sowohl die Zielverbindungen als auch die Zwischenprodukte wurden umfassend durch Massenspektrometrie (EI-MS, hochauflösende ESI-MS) und NMR-Spektroskopie (1H-, 13C-NMR, COSY, NOESY, HSQC, HMBC) charakterisiert.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Krebs DNA-Topoisomerase I Camptothecin Luotonin A Sonogashira-Kupplung Dehydratisierung Cycloaddition Transferhydrierung NMR-Spektroskopie Massenspektrometrie
Autor*innen
Dominik Windisch
Haupttitel (Deutsch)
Synthese von zwei Ring-A-positionsisomeren Methoxyderivaten von Luotonin A mit einer Aminofunktion in Ring E
Publikationsjahr
2019
Umfangsangabe
80, 61 Seiten : Diagramme
Sprache
Deutsch
Beurteiler*in
Norbert Haider
Klassifikationen
35 Chemie > 35.25 Spektrochemische Analyse ,
35 Chemie > 35.26 Massenspektrometrie ,
35 Chemie > 35.33 Organische Analyse ,
35 Chemie > 35.52 Präparative Organische Chemie ,
35 Chemie > 35.59 Heterocyclische Verbindungen ,
42 Biologie > 42.18 Physiologie der Enzyme, Hormone, Sekrete ,
44 Medizin > 44.38 Pharmakologie ,
44 Medizin > 44.40 Pharmazie, Pharmazeutika ,
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie ,
44 Medizin > 44.81 Onkologie
AC Nummer
AC15485667
Utheses ID
51688
Studienkennzahl
UA | 449 | | |