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Jak/Stat-signaling in function and developmentof normal and malignant hematopoiesis with focus on leukemic stem cells
Boris Kovacic
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Hartmut Beug
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30139.54885.792263-5
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
(i) Eine der zentralsten Fragen der Krebsforschung lautet, ob die Entwicklung eines Tumors durch selten vorkommende Krebs-Stammzellen verursacht wird. Zurzeit herrscht Unklarheit darüber, ob dieses Modell oder das Modell der klonalen Evolution von Tumorzellen der Wahrheit entspricht. Hier zeigen wir, dass beide Hypothesen wahr sein können, wenn man in Betracht zieht, dass Tumorzellen, die den Tumor erhalten, unterschiedlich von denen sind, die ihn initiieren. Wir haben akute lymphoide und chronisch myeloide Leukämien verglichen und entdeckten, dass die Tumor-initiierende und die Tumor-erhaltende Krebs-Stammzelle in myeloiden Leukämien zur ein und derselben Zellart gehört. In lymphoiden Leukämien hingegen ändert sich die Identität der Tumor-initiierenden Zelle zu einer andreren Krebs-Stammzelle, die den Tumor erhält. Dieser Befund ist essentiell, um den Mechanismus der Leukämie-Entwicklung zu verstehen und erklärt die Prävalenz der Onkogene für bestimmte hämatopoietische Linien.
(ii) Das BCR/ABL Onkogen aktiviert viele verschiedene Signaltransduktionswege, u.a. auch den Stat5 Signalweg. Wir zeigen, dass Stat5 essentiell für die Erhaltung dieser Leukämie ist. Die Beseitigung von Stat5 in einer etablierten Leukämie konnte sowohl myeloide als auch lymphoide Leukämien heilen. Stat5 ist mitverantwortlich für das Überleben von leukämischen Zellen, da dessen Beseitigung zu einem G0/G1 Zellzyklus-Arrest und anschliessend zu Apoptose führt - sowohl in Imatinib-empfindlichen wie auch in Imatinib-resistenten Zellen. Daher ist Stat5 ein potentieller Kandidat für neue Therapien.
(iii) Wir zeigen eine essentielle Funktion von Stat5 in der EpoR/Jak2/Stat5-Achse in der erythroiden Entwicklung. Wir konnten zeigen, dass die Überexpression von Stat5 in Jak2- und EpoR-defizienten erythroiden Zellen die Erythropoiese in vitro retten kann. Das Einbringen einer konstitutiv-aktiven Stat5-Mutante (cS5F) in Jak2-/- foetalen Leberzellen konnte sowohl die Erythropoiese als auch die Myelopoiese retten.
(iv) Im Gegensatz zu der erwarteten Rolle von Stat1 als Tumor-Suppressor, beschreiben wir eine Tumor-fördernde Rolle für Stat1 in MPD und lymphoider Leukämie. Stat1-/- Zellen exprimieren geringe Mengen an MHC Klasse I Molekülen an der Zelloberfläche und werden daher von NK-Zellen besser erkannt und eliminiert. Wir konnten weiters zeigen, dass Stat1-/-Tumorzellen in der Lage waren, höhere MHC Klasse I Expression zu erlangen - was ein allgemeiner Mechanismus für das Entkommen hämatopoietischer Tumoren vor dem Immunsystem sein könnte.
(v) Wir zeigen eine essentielle Rolle für Stat5 in der lymphoiden Entwicklung und in lymphoider Leukämie. Stat5 ist erforderlich für die Entwicklung von CD8+ T-Zellen, von B-Zellen und γδ T-Zellen. Aufgrund der Beeinträchtigung der B-Zell-Entwicklung im Pre-Pro-B-Zellstadium, war die initiale Transformation mit Abelson-Onkogenen in vitro und in vivo völlig verhindert. Dies ist die erste Beschreibung von Stat5 als bedeutender Faktor in normaler Hämatopoiese und Leukämie.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Jak/Stat-Signalweg Leukämie Krebs-Stammzellen
Autor*innen
Boris Kovacic
Haupttitel (Englisch)
Jak/Stat-signaling in function and developmentof normal and malignant hematopoiesis with focus on leukemic stem cells
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
190 S. : graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Marieke Von Lindern ,
Richard Moriggl
AC Nummer
AC07451761
Utheses ID
5196
Studienkennzahl
UA | 091 | 441 | |