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Evaluation of bioavailability and influencing factors thereof in antineoplastic drugs
in silico predictions and in vivo analyses
Andrea Gruber
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus d. Bereich Lebenswissenschaften (Dissertationsgebiet: Pharmazie)
Betreuer*in
Martin Czejka
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29374.72034.576379-0
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene pharmakokinetische (PK) Methoden untersucht, um die in vivo Bioverfügbarkeit einer Substanz und Einflüsse darauf für die Arzneimittelentwicklung und klinische Praxis vorherzusagen. Die untersuchten Einflüsse umfassen physiologische Unterschiede, alternative Arzneimittelformulierung oder Änderungen im Applikationsweg eines Arzneistoffs. Zu diesem Zweck wurden vier antineoplastische Verbindungen ausgewählt, bei denen solche Variationen schwerwiegende Nebenwirkungen, sowie Toxizitäten oder eine unwirksame Therapie verursacht haben. Erlotinib, ein oral verabreichter Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) hat die physikochemischen Eigenschaften einer schwachen Base, wodurch seine Absorption aufgrund einer verringerten Löslichkeit in einem höheren pH-Bereich durch eine gleichzeitige Verabreichung von Säureblockern zu drastisch reduzierten Plasmakonzentrationen und somit Wirkungsverlusten bei Patienten geführt hat. Der zugrunde liegende Mechanismus konnte in einem Physiologie-basierten Pharmakokinetik (PBPK) Modell demonstriert werden. Selumetinib, ein weiterer oral verabreichter TKI mit ähnlichen physikochemischen Eigenschaften wie Erlotinib, jedoch geringerer Wasserlöslichkeit, wurde Patienten in Formulierungen verabreicht, die absorptionsverstärkende Hilfsstoffe enthalten. Die Wirkung der Hilfsstoffe auf das PK-Profil von Selumetinib, sowie Variationen, die sich aus physiologischen Unterschieden zwischen Patienten ergaben, wurden im PBPK-Modell aufgezeigt. Capecitabin ist ein Prodrug des Chemotherapeutikums 5-Fluorouracil (5FU) und das dazugehörige PBPK-Modell umfasst sowohl die enzymatische Kaskade als auch die Metaboliten bis hin zu 5FU. Im Modell wurden weiters die Auswirkungen von physiologische/genetischen Einflüssen sowie Arzneimittel-Wechselwirkungen auf die 5FU-Konzentration in verschiedenen Kompartimenten gezeigt. Das Modell kann somit auch als Grundlage für weitere Untersuchungen dienen, die die klinische Relevanz von genetischen Polymorphismen betreffen. Irinotecan ist ein Prodrug von SN-38 und wurde im Rattenmodell hinsichtlich einer alternativen Applikationsmethode untersucht, um die klassischen Nebenwirkungen der systemisch-intravenösen Irinotecan Therapie zu reduzieren. Hierzu wurde Irinotecan als hepatoarterielle Infusion in Kombination mit Embolisations-Partikeln verabreicht und Tumor-, Leber- und Plasmaproben auf die Konzentrationen von Irinotecan und SN-38 untersucht. Die veränderte Verabreichungsmethode erhöhte die lokale Konzentration von Irinotecan im Tumorgewebe und damit die zytotoxische Wirkung in den Lebermetastasen.
Abstract
(Englisch)
The current work investigated various tools to predict in vivo bioavailability and influences thereof in drug development and clinical practice. The evaluated influences comprise variations in the physiology of a target population, drug formulation or alterations in the route and method of drug application. For this purpose, four antineoplastic compounds have been selected, in which these variations can cause serious adverse events and toxicities or ineffective treatment. Erlotinib, an orally administered tyrosine kinase inhibitor (TKI) with physicochemical properties of a weak base, exhibits pH-sensitive absorption characteristics due to a reduced solubility of the compound in a higher pH-range. The concomitant administration of acid reducing agents thus led to drastically reduced plasma concentrations in patients and the underlying mechanism could be demonstrated in a physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model. Selumetinib, another orally administered TKI with similar physicochemical characteristics as erlotinib, but lower aqueous solubility, was administered to patients in formulations containing absorption enhancing excipients. The effect of the excipients on the PK profile of selumetinib as well as the differences that arose from co-variate influences were also demonstrated in the corresponding PBPK model. Capecitabine is a triple prodrug of 5-fluorouracil (5FU) therefore the PBPK model included the enzymatic cascade and the precursors leading to 5FU. Influences on the metabolic steps and their effect on the 5FU concentration in various compartments were demonstrated, which can derive from physiological or genetic differences or drug-drug interactions. The model can thus also serve as basis for further investigations of the clinical relevance of connected genetic polymorphisms. Irinotecan is the prodrug of SN-38 and was investigated in an animal model regarding hepatic arterial infusion in combination with embolization particles to reduce its systemic adverse effects. The changed administration method increased the local concentrate of irinotecan in the tumor tissue and thus the cytotoxic effect in the liver metastases.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Pharmacokinetics bioavailability in silico in vivo PBPK-modeling animal-models
Schlagwörter
(Deutsch)
Pharmakokinetik Bioverfügbarkeit in silico in vivo PBPK-Modell Tier-Modell
Autor*innen
Andrea Gruber
Haupttitel (Englisch)
Evaluation of bioavailability and influencing factors thereof in antineoplastic drugs
Hauptuntertitel (Englisch)
in silico predictions and in vivo analyses
Paralleltitel (Deutsch)
Evaluierung der Bioverfügbarkeit und drauf Einfluss nehmende Faktoren am Beispiel antineoplastischer Arzneistoffe : in silico Berechnungen und in vivo Untersuchungen
Publikationsjahr
2019
Umfangsangabe
121 Seiten : Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Kevin Watt ,
Andreas Bernkop-Schnürch
AC Nummer
AC15478788
Utheses ID
52084
Studienkennzahl
UA | 796 | 610 | 449 |