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Effect of metal ion complexation on the antiproliferative activity of alpha-N-heterocyclic thiosemicarbazones
Christian Kowol
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Betreuer*in
Bernhard Keppler
DOI
10.25365/thesis.5816
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29692.34266.902070-9
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Synthese neuartiger Metallkomplexe mit
alpha-N-heterozyklischen Thiosemicarbazonen als Liganden und dem Effekt der Komplexierung
auf die antiproliferative Aktivität dieser Klasse von organischen Verbindungen. alpha-N-heterozyklische
Thiosemicarbazone sind dreizähnige Liganden mit den Donoratomen NNS
und seit mehreren Jahrzehnten ist bekannt, dass diese Verbindungen antineoplastische
Aktivität aufweisen. Derzeit ist die vielversprechendste Verbindung dieser Klasse Triapine (3-
Aminopyridin-2-carboxaldehyd Thiosemicarbazon, 3-AP), welches in mehreren Phase I und II
klinischen Studien als Krebstherapeutikum untersucht wurde. alpha-N-heterozyklische
Thiosemicarbazone sind als starke Inhibitoren des Enzyms Ribonukleotid Reduktase bekannt.
Dieses Enzym ist ein geeignetes und viel erforschtes Target in der Krebstherapie, weil durch
die schnellere Proliferation von Tumorzellen im Vergleich zu gesunden Zellen die
Ribonukleotid Reduktase verstärkt exprimiert wird.
In dieser Dissertation wurde der Einfluss von Gallium(III) und Eisen(III) auf die
antiproliferative Aktivität der freien Liganden durch Vergleich der Zytotoxizitäten von fünf
verschiedenen terminal dimethylierten Thiosemicarbazonen und deren Komplexen in
humanen Krebszelllinien untersucht. Die zugrundeliegende Idee hinter der Kombination von
Gallium(III) und Thiosemicarbazonen ist die Tatsache, dass beide auf unterschiedliche Weise
die Ribonukleotid Reduktase inhibieren und demzufolge potenziell synergistisch wirken. Für
ausgewählte Verbindungen wurde die Inhibierungsstärke bezüglich isolierter Ribonukleotid
Reduktase bestimmt. Anschließend wurde der Einfluss des Austausches von Schwefel gegen
Sauerstoff und Selen in 2-Acetylpyridin N,N-Dimethyl(chalcogen)semicarbazon und deren
Gallium(III) und Ruthenium(III) Komplexen auf die Zytotoxizität untersucht.
Untersuchungen von Eisen(III) und Gallium(III) Komplexen mittel zyklischer Voltammetrie
zeigten neben der erwarteten metall-zentrierten Eisen(III)/(II) Redoxreaktion mehrere
liganden-zentrierte Reduktionen. Diese wurden im Detail in organischen Lösungsmitteln
untersucht und der Ort der Reduktion am Liganden bestimmt. Die Ergebnisse wurden von
quantenchemischen Rechnungen untermauert.
Des Weiteren wurde in dieser Arbeit eine neue vereinfachte Synthese für Triapine entwickelt,
was erstmalig die Isolierung von Metallkomplexen von Triapine ermöglichte. Zusätzlich
wurde entdeckt, dass Triapine intrinsische Fluoreszenz besitzt wenn es bei lambda = 360 nm
angeregt wird. Dies ermöglichte erstmals die Beobachtung der Aufnahme und der zellulären
Verteilung eines alpha-N-heterozyklischen Thiosemicarbazons in lebenden humanen Krebszellen
mittels Fluoreszenzmikroskopie.
Abstract
(Englisch)
The work presented in this Ph.D. thesis is focussed on the synthesis of novel metal complexes
of alpha-N-heterocyclic thiosemicarbazones and the effect of metal complexation on the
antiproliferative activity of this class of organic compounds. alpha-N-heterocyclic
thiosemicarbazones are tridentate ligands with a NNS donor set and since several decades are
known to possess antineoplastic properties. Currently the most promising drug candidate of
this class of compounds is Triapine (3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone, 3-
AP), which entered several phase I and II clinical trials as an antitumor chemotherapeutic
agent. alpha-N-heterocyclic thiosemicarbazones are potent inhibitors of the enzyme ribonucleotide
reductase, which is a suitable and well established target in cancer chemotherapy, because of
faster proliferation of tumor cells as compared to healthy cells and therefore higher expression
of ribonucleotide reductase.
The influence of gallium(III) and iron(III) on the antiproliferative activity of the metal-free
ligands was studied in this work by comparison of the cytotoxic activity of five different
terminally dimethylated thiosemicarbazones and their metal complexes in two human cancer
cell lines. The strategy behind the combination of gallium(III) and thiosemicarbazones is that
both are directed to the same molecular target, each in its own way, namely the ribonucleotide
reductase and therefore potentially provide a synergistic way of action. For selected
compounds the inhibition potency towards purified ribonucleotide reductase was investigated.
Subsequently the influence of changing the chalcogen donor atom from sulfur to oxygen or
selenium in 2-acetylpyridine N,N-dimethyl(chalcogen)semicarbazone and their gallium(III)
and ruthenium(III) complexes on cytotoxic activity was studied.
Cyclic voltammetry experiments of iron(III) and gallium(III) complexes showed that in
addition to the metal-centred iron(III)/(II) redox couple several ligand-centred reductions take
place. These reductions were studied in detail in organic solvents to locate the ligand-centred
reduction site and the results are supported by quantum chemical studies.
In addition a novel straightforward synthetic procedure of Triapine was developed, permitting
for the first time the isolation of metal complexes of this investigational anticancer drug.
Furthermore it was discovered that Triapine possesses intrinsic fluorescence when lightirradiated
at around lambda = 360 nm. This enabled for the first time to monitor the uptake and
intra-cellular distribution of an alpha-N-heterocyclic thiosemicarbazone in living human cancer
cells by fluorescence microscopy.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
cancer thiosemicarbazone metal complex gallium iron ribonucleotdie reductase zinc fluorescence
Schlagwörter
(Deutsch)
Krebs Thiosemicarbazon Metall Komplex Gallium Eisen Ribonukleotide Reduktase Zink Fluoreszenz
Autor*innen
Christian Kowol
Haupttitel (Englisch)
Effect of metal ion complexation on the antiproliferative activity of alpha-N-heterocyclic thiosemicarbazones
Paralleltitel (Deutsch)
Einfluss der Koordination von Metallionen auf die antiproliferative Aktivität von alpha-N-heterozyklischen Thiosemicarbazonen
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
169 S. : graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Gerhard Sontag ,
Nils Metzler-Nolte
AC Nummer
AC05041142
Utheses ID
5216
Studienkennzahl
UA | 091 | 419 | |