Detailansicht
Computational docking study offers supportive evidence of the presence of pockets in hERG K+ channels
Milica Gaćeša
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Studium für die Gleichwertigkeit Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Anna Weinzinger
DOI
10.25365/thesis.59137
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-28221.91872.224768-8
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Zielsetzung:
in der vorliegenden Studie wurde die Bedeutung der sogenannten “hydrophoben Taschen“ für die
Inhibierung von hERG K+ Kanälen erforscht, welche in der kürzlich veröffentlichten cryo-EM Struktur des
Kanals beobachtet wurden.
Methoden:
15 Konformationen des Kanals wurden aus einer Moleküldynamik Simulation extrahiert und für Docking
Studien mit ausgewählten Inhibitoren herangezogen. Aminosäuren 546 bis 661 in jeder Untereinheit
wurden analysiert. Die folgenden bekannten hERG K+ Blocker wurden für die Studie ausgewählt: MK-
499, (–)-Cisapride , (+) -Cisapride, R/S-Terfenadine, R/S-Ibutilide, Clofilium, Sertindole, Astemizole,
Dofetilide und Grepafloxacin.
Ergebnisse:
Die Studie konnte zeigen, dass die hydrophoben Taschen in der hERG Struktur tatsächlich eine
dynamische Interaktion mit zahlreichen, strukturell unterschiedlichen hERG Kanal Inhibitoren
ermöglicht.
Zusammenfassung:
Die Docking Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass die neu entdeckten, für den hERG Kanal
einzigartigen hydrophoben Taschen eine wichtige Rolle bei der Promiskuität des hERG Kanals spielen
und die Bindung mit einer Vielzahl strukturell unterschiedlicher Arzneistoffen ermöglicht. Diese Studie
zeigt außerdem die Wichtigkeit der Flexibilität der Bindungstasche, welche durch Einbeziehung von MD
generierten Strukturen ermöglicht wurde.
Abstract
(Englisch)
Purpose: The study was conducted to test the hypothesis that hydrophobic pouches observed in the
newly available cryo-EM structure of the hERG K+ channel facilitate drug binding. This study will provide
new information about the molecular basis of drug block in hERG K+ channels, which is a major risk
factor for acquired long QT syndrome.
Methods:15 snapshots were extracted from molecular dynamics simulations of the hERG channel,
and used to perform computational docking studies. Residues from 546 to 661 of each subunit were
analyzed. Twelve well known hERG blockers: MK-499,(–)-Cisapride , (+) -Cisapride, R/S-Terfenadine, R/SIbutilide,
Clofilium, Sertindole, Astemizole, Dofetilide and Grepafloxacin were analyzed.
Results: This study offers supportive evidence of the presence of hydrophobic pockets in hERG, which
seem to facilitate drug binding of a wide variety of structurally different hERG blockers.
Conclusion and implications: The results showed that indeed hydrophobic pouches contribute
to drug binding and might explain the unique promiscuity of the hERG K+ channel, with respect to
binding of structurally different drugs. Further this study highlights the importance of binding site
dynamics, which was obtained by extracting MD snapshots.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
hERG K+ channels
Schlagwörter
(Deutsch)
hERG K+ Kanäle
Autor*innen
Milica Gaćeša
Haupttitel (Englisch)
Computational docking study offers supportive evidence of the presence of pockets in hERG K+ channels
Publikationsjahr
2019
Umfangsangabe
V, 70 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Anna Weinzinger
Klassifikation
44 Medizin > 44.40 Pharmazie, Pharmazeutika
AC Nummer
AC15499688
Utheses ID
52213
Studienkennzahl
UA | 996 | 066 | 605 |