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Type I IFNs promote fungal persistence by modulation iron and zinc homeostasis in macrophages
Philipp Penninger
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Molekulare Biologie
Betreuer*in
Karl Kuchler
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30350.96271.453554-7
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Das opportunistische Pilzpathogen Candida glabrata kolonisiert häufig den Verdauungstrakt des Menschen und verursacht in immundefizienten Individuen (Krebserkrankung, HIV, Infektionen, Organtransplantate) lebensgefährliche systemische Infektionen. Diese sind, wegen langsamer Detektionsmöglichkeiten und der inherenten Resistenz des Pilzes gegen viele antimykotische Medikamente, mit einer hohen Todesrate von bis zu 40% verbunden. Viele Infektionen erfolgen während langer Krankenhausaufenthalte, deshalb ist es wichtig, mehr über diesen Krankheitserreger in Erfahrung zu bringen.
Typ I IFN beeinflussen die Bekämpfung von C. glabrata negativ, wobei der dafür verantwortliche molekulare Mechanismus nicht identifiziert werden konnte. Daher beschäftigt sich diese Arbeit mit den Auswirkungen von Type I IFN auf die Eisen- und Zinkhomeostase in Makrophagen. Diese Immunzellen, wichtig bei der Bekämpfung von Pilzinfektionen, regulieren die Homeostase von Spurenelementen, die sowohl vom Wirt als auch vom Pathogen gebraucht werden.
In dieser Studie konnten wir zeigen, dass Typ I IFN Makrophagen durch die Dysregulation der wichtigsten Transkriptionsfaktoren dabei hindern, diese Mechanismen auszuführen. Die BACH1-Nrf2 Axe, verantwortlich für Eisenhomeostase, wird durch IFN-α und IFN-ß über JAK1 beeinflusst. Folglich verhindern Typ I IFN die Relokalisation von Eisen in infizierten Makrophagen, durch Dysregulation von Transportern (FPN1), und ermöglichen so erhöhte Eisenaufnahme durch den Pilz.
Des Weiteren limitieren Typ I IFN den Zinkintoxikationsprozess, durch die Modulation von pathogen-spezifisch aktivierten Zinktransportern (ZnT1, ZIP4 und ZIP14) und den Zink-bindenden Proteinen Methallothionein 1 und 2. Dieser geschwächte Verteidigungsmechanismus von Makrophagen gegen C. glabrata ist ausschlaggebend für eine verringerte Elimination der Pilzzellen während Infektionen. Zusammengefasst zeigt diese Arbeit die bedeutende Rolle von Eisen und Zink während C. glabrata Infektionen und die erhöhte Überlebensrate des Pilzes durch Dysregulierung dieser Spurenelemente durch Typ I IFN.
Abstract
(Englisch)
The opportunistic fungal pathogen Candida glabrata is frequently found in the human digestive tract. While usually unobtrusive, the fungus can lead to severe disseminated candidiasis in immune compromised patients (cancer, HIV, organ transplantation). These life-threatening infections still exhibit high mortality rates due to slow detection methods and high inherent multidrug resistance. The rise of nosocomial acquired Candida spp. infections present a high burden for the health system and require a broadened understanding of fungal pathogenesis.
Type I IFNs promote heightened fungal organ loads during C. glabrata infections; however, the exact molecular mechanism remains still elusive. Therefore, we investigated the impact of type I IFNs on Fe and Zn homeostasis in macrophages, owing to their pivotal regulatory functions. These homeostatic processes are tightly regulated, due to their importance for both the host and the fungal pathogen.
In this study, we show that type I IFN signaling obstructs macrophages in this important process by dysregulating key transcription factors implicated in trace metal homeostasis. The BACH1-Nrf2 axis, responsible for iron homeostasis, is altered by IFN-α and IFN-ß in a JAK1-dependent manner. Subsequently, type I IFNs hamper the redistribution of iron within infected macrophages, by iron transporter dysregulation (FPN1), ultimately driving fungal iron acquisition.
Further, the zinc intoxication process of C. glabrata inside macrophages is limited by type I IFNs. They modulate pathogen-specific zinc transporter expression (ZnT1, ZIP4 and ZIP14) and zinc binding proteins methallothionenin 1 and 2. Thereby, type I IFNs suppress MT1/2-dependent zinc intoxication leading to lowered fungal killing rates by immune cells. Ultimately, this promotes higher survival rates and fungal loads of C. glabrata during macrophage infections. In conclusion, this study highlights the crucial role trace metals play during the infection course of C. glabrata and that type I IFNs promote fungal persistence, thereby displaying yet another deleterious effect on the host.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Candida glabrata zinc homeostasis iron homeostasis nutritional immunity macrophages
Schlagwörter
(Deutsch)
Candida glabrata Zinkhomeostase Eisenhomeostase Ernährungsimmunität Makrophagen
Autor*innen
Philipp Penninger
Haupttitel (Englisch)
Type I IFNs promote fungal persistence by modulation iron and zinc homeostasis in macrophages
Paralleltitel (Deutsch)
Typ I IFN promoten Pilzpersistenz durch Modulierung von Eisen- und Zinkhomeostase in Makrophagen
Publikationsjahr
2019
Umfangsangabe
77 Seiten
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Karl Kuchler
Klassifikation
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie
AC Nummer
AC15518690
Utheses ID
53133
Studienkennzahl
UA | 066 | 834 | |