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Maltol-derived ruthenium(II)-cymene complexes with tumor inhibiting properties
the impact of ligand-metal bond stability on the anticancer activity
Wolfgang Kandioller
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Betreuer*in
Bernhard Keppler
DOI
10.25365/thesis.5935
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29148.30738.679869-9
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Krebs ist die zweithäufigste Todesursache weltweit und in den letzten Jahrzehnten wurde nach immer neuen Behandlungsmöglichkeiten geforscht. Platinbasierende Zytostatika (Cis-platin, Carboplatin, Oxaliplatin) werden in ca. 50% aller Chemotherapien verwendet, aber wegen starker Nebenwirkungen (Nierenschädigung, Neurotoxizität, Übelkeit, Erbrechen, etc.) und Resistenzbildung werden neue Medikamente mit einer höheren Selektivität gegenüber der Krebszellen mit einer geringeren Toxizität bei normalen Zellen gesucht. Deswegen steigerte sich in den letzten Jahren das Interesse an Metallkomplexen mit anderen Zentralatomen als Platin, wie z. B. Ruthenium oder Gallium. Der Vorteil dieser neuen Verbindungen besteht in einer geringeren Toxizität und aus der Sicht des Chemikers in der höheren Koordinationszahl im Vergleich zu Platin. Eine Serie von Ru(III) und Ga(III) Komplexen (KP46, Trismaltolato-gallium, KP1019, NAMI-A) befindet sich derzeit in klinischen Studien mit sehr vielverspre-chenden Resultaten. Es wird vermutet, dass Ru(III) intrazellulär durch Glutathion zur aktiven Ru(II) Spezies reduziert wird („Activation by Reduction“ Hypothese).
Seit einiger Zeit findet die Klasse der Ru(II) Aren Komplexe immer größer werdendes Inte-resse. Der aromatische Ligand stabilisiert das Ru(II) Zentralatom und bietet eine hydrophobe Stelle für den passiven Transport in die Zelle. Durch die Modifikation des Arens kann die Löslichkeit der Verbindung und die Affinität zu Nukleobasen stark beeinflusst werden.
4-Pyrone werden aufgrund ihrer starken Affinität zu Metallionen seit langem als Chelatligan-den verwendet. Maltol ist ein Vertreter dieser Substanzklasse der mit verschiedensten di- und trivalenten Metallionen, wie etwa Fe(III), Ga(III), Zn(II), Al(III), Ru(III), stabile und definierte Komplexe bildet und weiters eine hohe Biokompatibilität mit einem bevorzugten Toxizitäts-profil verbindet.
Im Rahmen meiner Doktorarbeit wurde eine Serie neuer Ru(II)-Aren Komplexe, mit Pyron- und Thiopyronderivaten als Liganden, hergestellt und mittels 1D/2D NMR Spektroskopie, FT-IR Spektroskopie, Massenspektrometrie, Elementaranalyse und im Fall von Einkristallen mit Kristallstrukturanalyse charakterisiert. Die Stabilität in wässriger Lösung und der pKa Wert der reaktiven Aqua-Spezies wurden bestimmt und Untersuchungen bezüglich der Wech-selwirkungen mit kleinen Biomolekülen (z.B. 5’-GMP und diverse Aminosäuren) durchge-führt. Die IC50 Werte der Komplexe bezüglich der humanen Krebszelllinien CH1 (Eierstock-krebs), SW480 (Dickdarmkrebs) und A549 (Lungenkrebs) wurden bestimmt und Struk-tur/Aktivitäts-Beziehungen abgeleitet.
Abstract
(Englisch)
Cancer is the second leading cause of death worldwide and has been over the last decades an area of intensive research. Platinum based chemotherapeutics as cisplatin, oxaliplatin or car-boplatin are used in approximately 50% of all cancer treatments. Due to severe side effects of these drugs (e.g. nephrotoxicity, neurotoxicity, nausea, vomiting etc.) and intrinsic or ac-quired resistance, there is an intensive search for novel drugs to overcome these limitations. In the last decade, complexes with metal ions other than platinum, like gallium and ruthenium, have been investigated for their anticancer properties. These compounds have a general lower toxicity and from the chemical point of view more coordination sites compared to platinum. Several ruthenium(III) and gallium(III) complexes (KP46, trismaltolate gallium, KP1019, NAMI-A) entered clinical trials and gave promising results. It is supposed, that the active species of the Ru(III) drugs are Ru(II) analogues which are obtained by reduction with glu-tathione inside the tumor cell (“Activation by Reduction”).
During the last years, the novel class of “piano-stool” configurated Ru(II) arene complexes has found considerable interest. The arene ligand stabilizes the Ru(II) central atom and also provides an hydrophobic face for the passive transport inside the cell. By modifying the arene moiety, the solubility in water changes dramatically and the affinity to nucleobases can be tuned.
4-Pyrones have been used as chelating ligands for a long time, due to their high affinity to-wards metal ions. 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyrone (maltol) is one of the best known com-pounds of this class, which forms stable and defined complexes with a high number of 2- and 3-valent metal ions, such as Fe(III), Ga(III), Zn(II), Al(III), Ru(III) etc. and based on of its well-studied biocompatibility a favorable toxicity profile is suggested.
Within this Ph.D. thesis, a series of novel Ru(II) arene complexes, bearing a pyrone or thiopy-rone moiety as chelating ligand, were synthesized and characterized by 1D and 2D NMR spectroscopy, FT-IR spectroscopy, mass spectrometry, elemental analysis and, if single crys-tals were obtained, by X-ray diffraction analysis. The stability in aqueous solution, pKa values of the aqua species and the interactions with small biomolecules (e.g. 5’-GMP, and various amino acids) were determined. The cytotoxic activity of the complexes towards the human cancer cell lines CH1 (ovarian carcinoma), SW480 (colon carcinoma) and A549 (lung carci-noma) was investigated by using the colorimetric MTT assays, expressed as the IC50 values and structure–activity relationships have been derived.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
chemotherapeutics ruthenium arene metal complex pyrones thiopyrones antiproliferative activity
Schlagwörter
(Deutsch)
Chemotherapeutika Ruthenium Aren Metallkomplexe Pyrone Thiopyrone antiproliferative Aktivität
Autor*innen
Wolfgang Kandioller
Haupttitel (Englisch)
Maltol-derived ruthenium(II)-cymene complexes with tumor inhibiting properties
Hauptuntertitel (Englisch)
the impact of ligand-metal bond stability on the anticancer activity
Paralleltitel (Deutsch)
Maltolderivate als Liganden von Ruthenium(II)-Cymen Komplexen mit tumorhemmenden Eigenschaften ; der Einfluss der Ligand-Metall Bin-dungsstabilität auf die zytotoxische Aktivität
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
119 S. Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Annette Rompel ,
Kay Severin
AC Nummer
AC07452013
Utheses ID
5327
Studienkennzahl
UA | 091 | 419 | |