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Synthese und biologische Evaluierung Ellipticin- und Calothrixin-analoger Derivate mit zytotoxischer Wirkung
Markus Tarnai
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus d. Bereich Lebenswissenschaften (Dissertationsgebiet: Pharmazie)
Betreuer*in
Helmut Spreitzer
DOI
10.25365/thesis.73456
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-26328.68219.105453-7
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Mitoxantron ist ein potentes Zytostatikum mit erheblichen Nebenwirkungen. Auf der Suche nach
Verbindungen ohne Kardiotoxizität wurde 1994 der Wirkstoff Pixantron synthetisiert und 2012
zugelassen. Strukturell wurde ein bioisosterer Austausch des π-Elektronenmangel-Aromaten
vorgenommen. Aufgrund dieser Beobachtung wurde am Department für pharmazeutische Chemie
der Universität Wien ein Forschungsprojekt gestartet, welches die weitere Strukturoptimierung
dieser Leitstruktur im Fokus hatte. Durch weitere bioisostere Modifikationen und Derivatisierung
mit diversen funktionellen Seitenketten entstand die Verbindung Dimethylaminoethyl-
Isoellipticinchinon als zytotoxisch wirkstarkes Analogon des Naturstoffs Ellipticin. Der durch
Benzoanellierung entstandene Pentazyklus entspricht dem Naturstoff Calothrixin. Diese
Ringerweiterung zeigte generell eine negative Auswirkung auf die zytotoxische Potenz. Der
natürliche Wirkstoff Calothrixin A zeichnet sich durch eine Oxidation des Stickstoffes im Ring D
aus. Diese Modifikation wurde ebenfalls auf den Tetrazyklus Ellipticinchinon angewandt. Bei
beiden Grundkörpersystemen führte dies zu einer erheblichen Wirkungssteigerung. Als
wirkstärkste Seitenketteneinheit erwies sich die basische Struktur Dimethylaminoethyl.
Im Zuge der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass wasserstoffbrückenbildende oder
alkylierende Funktionen keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber basisch substituierten
Seitenketten bringen. Hinsichtlich der Linkerlänge wurde ersichtlich, dass eine Homologisierung
auf drei Kohlenstoffatome für diese funktionelle Gruppe am effektivsten ist. Sämtliche
ausstehenden Modifikationen der tetra- und pentazyklischen Grundkörperstruktur wurden
durchgeführt und hinsichtlich ihrer Struktur-Wirkungsbeziehung untersucht. Parallel zur
Synthesearbeit wurden die entstandenen Verbindungen mittels XTT-Zytotoxizitäts-Assay an der
Kolonkarzinomzelllinie SW480 getestet. Abschließend wurden die potentesten
Grundkörperstrukturen mit den stärksten Seitenketten verknüpft. Es entstanden sechs hochaktive
Substanzen, die sich für weitere Untersuchungen an verschiedensten Tumorzelllinien und
hinsichtlich Toxizität durchaus qualifizieren.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Synthese zytotoxische Verbindungen Zellviabilitätstests
Autor*innen
Markus Tarnai
Haupttitel (Deutsch)
Synthese und biologische Evaluierung Ellipticin- und Calothrixin-analoger Derivate mit zytotoxischer Wirkung
Publikationsjahr
2020
Umfangsangabe
472 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Deutsch
Beurteiler*in
Helmut Spreitzer
Klassifikationen
35 Chemie > 35.52 Präparative Organische Chemie ,
42 Biologie > 42.15 Zellbiologie
AC Nummer
AC15658008
Utheses ID
55500
Studienkennzahl
UA | 796 | 610 | 449 |