Detailansicht

Classification of different synthetic pyrrolidinopropiophenone and methcathinone analogs and their activity at monoamine transporters
Laurin Rauter
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Molekulare Biologie
Betreuer*in
Harald Sitte
Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-12295.16770.724665-6
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Neue psychoaktive Substanzen (NPS) imitieren die Effekte häufig konsumierter Drogen, wie Cannabis, Stimulanzien oder Opiaten, und fallen nicht unter die „Single Convention on Narcotic Drugs“ (1961) oder die „Convention on Psychotropic Substances“ (1971). Das erhöhte Aufkommen an NPS in den letzten Dekaden stellt eine Herausforderung für öffentliche Gesundheitseinrichtungen und Gesetzgeber dar. NPS können oft als „legal highs“ verkauft werden, da die Regulierungsbehörden meist einen Schritt hinterher sind. Ihre Pharmakologie ist größtenteils kaum charakterisiert und ihr Missbrauch kann zu schweren gesundheitlichen Konsequenzen führen. Methcathinon ist ein Derivat des Cathinon, dem β-keto-Analog von Amphetamin und primärem psychoaktiven Inhaltsstoff des Khatstrauchs Catha edulis ist. Synthetischen Cathinone sind einerseits als Wirkstoff verschriebener Medikamente (z.B., Bupropion), andererseits als problematische Drogen bekannt (z.B., 4-Methylmethcathinone, Mephedrone). Ähnlich den Amphetaminen, sind synthetische Cathinone Psychomotor-Stimulanzien, die ihre Effekte durch die Modulierung der physiologischen Funktion von hoch-affinen Plasmamembrantransportern für Dopamin (DAT), Norepinephrine (NET) und Serotonin (SERT) ausüben. Unser Ziel war zu untersuchen, wie Substitutionen am aromatischen Ring die Fähigkeit verschiedener Methcathinone verändern, die humanen hoch-affinen Transporter sowie die Transporter OCT2, OCT3 and PMAT zu beeinträchtigen. Zu diesem Zweck haben wir in vitro Aufnahmehemmungsexperiemente an hoch- sowie schwach-affinen Transportern, und Transporterfreisetzungsexperimente an hoch-affinen Transportern durchgeführt. Letztere erlauben zwischen Substanzen zu unterscheiden, die die Transportaktivität inhibieren und jenen die selbst als Substrat agieren und so einen reversen Neurotransmittertransport verursachen. Basierend auf unseren Ergebnissen haben wir versucht Struktur-Aktivitäts-Beziehungen für die untersuchten Substanzen und den zugehörigen Transportern herzustellen. Wir haben die substituierten Komponenten mit ihrer nicht-substituierten Form verglichen und gezeigt, dass 3- und 4-Bromo Substitution die SERT-Aktivität erhöhen. Allgemein haben aromatische Substitutionen kaum Einfluss auf die Aktivitäten an NET, DAT, OCT2, OCT3 und PMAT. Die 2-trifluoromethoxy Substitution zeigte äußerst schwache NET- und keine SERT- oder DAT-Aktivität. Das überraschendste Ergebnis war Substrataktivität von MDPPP und 3-BrPPP an NET, obwohl 84 Pyrrolidin-enthaltende Cathinone gewöhnlich nur als Transportinhibitoren agieren. Besonders die 3- und 4-Bromo substituierten Komponenten könnten aufgrund ihres DAT:SERT Aktivitätsverhältnisses, welches auf niedrigeres Abhängigkeitspotential im Vergleich zu Methcathion hinweist, von therapeutischem Interesse sein.
Abstract
(Englisch)
New psychoactive substances (NPS) mimic the effects of frequently used recreational drugs, ranging from cannabinoids to stimulants and opioids, and are usually not scheduled under the Single Convention on Narcotic Drugs (1961) or the Convention on Psychotropic Substances (1971). The increasing emergence of NPS in the past decades is challenging for public health and drug policies. NPS are frequently sold as legal highs, since substance regulations are often one step behind. Their pharmacology is often poorly characterized, and their abuse can lead to adverse clinical effects. Methcathinone is a derivative of cathinone, which is the β-keto analogue of amphetamine and the main psychoactive ingredient in the khat plant Catha edulis. Several synthetic cathinones are widely prescribed medications (e.g., bupropion), while others are known as problematic drugs of abuse (e.g., 4-methylmethcathinone, mephedrone). Similar to amphetamines, synthetic cathinones are psychomotor stimulants that exert their effects by modulating the normal function of the high-affinity plasma membrane transporters for dopamine (DAT), norepinephrine (NET), and 5-HT (SERT). Our objective was to analyse how aromatic ring substitutions affect the ability of different methcathinones to interfere with human high-affinity transporters, as well as with the low-affinity transporters OCT2, OCT3 and PMAT. For this purpose, we performed in vitro uptake inhibition assays on both high- and low-affinity transporters and transporter release assays on high-affinity transporters. Transporter release assays allow to distinguish between substances that inhibit transporter activities or have substrate activity, causing reverse neurotransmitter transport. Based on our results we tried to establish structure activity relationships for the investigated substances and the transporters they target. We compared the substituted compounds to their unsubstituted form and found 3- and 4-Bromo substitutions to increase SERT activity. In general, aromatic ring substitutions did not affect activities at NET, DAT, OCT2, OCT3 and PMAT. The 2-trifluoromethoxy substitution resulted in weak NET and no SERT or DAT activity. Our most surprising result was substrate activity for MDPPP and 3-BrPPP at NET, although pyrrolidine-containing cathinones usually only act as inhibitors. In general; the 3- and 4-bromo substituted compounds could be of future interest due to their improved DAT:SERT activity ratio, which could indicate lower abuse liability compared to methcathinone.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
Synthetic cathinones legal highs bath salts monoamine transporters SLC6-family transporters organic cation transporters PMAT methcathinone alphaPVP
Schlagwörter
(Deutsch)
Synthetische Cathinone legale highs Badesalze Monoamintransporter SLC6 Transporter-Familie organischer Kation Transporter PMAT Methcathinon alphaPVP
Autor*innen
Laurin Rauter
Haupttitel (Englisch)
Classification of different synthetic pyrrolidinopropiophenone and methcathinone analogs and their activity at monoamine transporters
Paralleltitel (Deutsch)
Klassifizierung verschiedener Pyrrolidinopropiophenon- und Methcathinon-Analoga und ihre Aktivität an Monoamintransportern
Publikationsjahr
2020
Umfangsangabe
84 Seiten : Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Harald Sitte
Klassifikation
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie
AC Nummer
AC15680895
Utheses ID
55514
Studienkennzahl
UA | 066 | 834 | |
Universität Wien, Universitätsbibliothek, 1010 Wien, Universitätsring 1