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Expression of OATP transporters in human colorectal, lung and ovarial cancer
impact on therapy
Angela Schöffmann
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Walter Jäger
DOI
10.25365/thesis.6269
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29946.54640.743661-4
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Das Kolorektalkarzinom stellt eine der häufigsten malignen Krankheiten weltweit dar, und zeichnet für tausende Krankheitsfälle jährlich verantwortlich. Die Expression von Transportern, die fähig sind die Effektivität von Chemotherapien zu beeinflussen, zu untersuchen könnte daher in Zukunft ein logischer und erforderlicher Beitrag zur Optimierung der Behandlung und Verbesserung der Prognose sein.
In dieser Hinsicht sind Transporter der organische Anionen transportierende Proteine („Organic anion transporting polypeptides“, OATPs) interessant, da sie die den Transport eines breiten Spektrums an oranischen, anionischen Substanzen vermitteln. Selbsterklärend zählen zu diesen auch die in der Krebstherapie verwendeten Arzneistoffe.
Bis zum jetzigen Zeitpunkt wurden 11 humane OATPs entdeckt. Ihre Expression, sowohl in gesundem, als auch in entartetem Gewebe, war und ist Gegenstand vieler rezenter Studien. Nichtsdestotrotz ist bisher nur wenig über ihr Auftreten in Tumorgeweben bekannt. Da den Transportern jedoch eine große Rolle im Rahmen der Wirksamkeit von Chemotherapien zugeschrieben wird, war es Ziel der vorliegenden Arbeit die Expression der einzelnen OATPs auf mRNA Level zu untersuchen.
Als Material fanden drei verschiedene Tumortypen Verwendung: humanes Kolonkarzinom und dessen umliegendes gesundes Gewebe, humanes Lungen- und Ovarialkarzinom. Die Forschungsergebnisse werden unter Verwendung der Real Time PCR Technik erzielt, und die Daten mit Hilfe von Microsoft Excel® ausgewertet. Die Ergebnisse werden durchwegs als „MNE“ (mean normalized expression value) und in Abhängigkeit vom mittleren MNE-Wert zweier Kalibratoren angegeben.
In den untersuchten Kolorektalkarzinomproben der Patienten kann Hochregulierung von sechs Transportern, 1B3, 2A1, 3A1, 4C1, 4A1 und 5A1 nachgewiesen werden. Der Transporter OATP1B3 zeigt mit MNE-Werten zwischen 4.32 und 8.27 in vier Proben signifikante Hochregulierung, wobei die bemerkenswertesten Ergebnisse von OATP4A1 (MNE 9.85) erzielt werden. Interessanter Weise ist im umliegenden gesunden Gewebe der Kolonkarzinompatienten keine Hochregulierung dieser OATPs feststellbar.
Zusätzliche Real Time PCR Screenings von Lungenkarzinom- und Ovarialkarzinom-Zelllinien zeigen, dass auch die Transportergene 3A1, 1A2, 4A1, 4C1 und 5A1 hoch reguliert werden. Ungeachtet dessen sind die Expressionsraten durchwegs eher homogen. Besonders sticht allerdings die Expression des OATP3A1 in der Zelllinie DMS 456 (Zelllinie des humanen kleinzelligen Lungenkarziom) mit 14.7-facher Hochregulierung hervor.
Zusammenfassend zeigen die erhaltenen Daten, dass die Transporter der OATP Superfamilie im Kolorektalkarzinom weit verbreitet vorkommen, und daher zukünftig als Marker im Zuge einer Krebstherapie verwendet werden könnten.
Abstract
(Englisch)
Colorectal cancer is one of the most frequent malign diseases worldwide, accounting for thousands of incidences every year. The investigation of the expression of transporters capable of influencing cancer treatment could be more than a small contribution to better therapy and lead to a better prognosis of colorectal cancer in the future.
In this respect, transporters of the organic anion transporting polypeptides (OATP) are interesting, as they mediate the transport of a broad spectrum of anionic substances, also including anticancer drugs to cancer cells.
Until now, 11 human OATPs have been detected. Their distribution in normal tissue as well as in neoplastic tissue has been the subject of many recent studies. Nevertheless little knowledge about their expression in colorectal cancer has been gained so far. However, the OATP superfamily is assumed to play an important role in efficacy of chemotherapy. Therefore, the subject of the present thesis was to investigate the expression of human OATPs on the mRNA level in three different sample types of tumor, namely human colorectal cancer (human colorectal cancer samples, with the adjacent healthy tissue, and colon cancer cell lines), human lung cancer, and human ovary carcinoma. Investigations are done by real time PCR and data are analyzed using Microsoft Excel®. The expression rates are expressed as MNE (mean normalized expression value), and consistently refer to the calibrators’ mean MNE value.
In colorectal carcinoma samples six transporters show upregulation in cancerous tissue, i.e. 1B3, 2A1, 3A1, 4C1, 4A1 and 5A1. Most remarkably, OATP1B3 exceeds the second threshold in four samples, showing expression rates ranging from MNE 4.32 up to MNE 8.27. The most conspicuous expression level could be demonstrated for OATP4A1, reaching a MNE value of 9.85. Remarkably, in the adjacent normal tissue from the colon cancer patients, upregulation of these OATPs is not detectable.
Real time PCR studies in lung and ovary carcinoma cell lines show that OATPs 3A1, 1A2, 4A1, 4C1, and 5A1 are up regulated, but the expression rates are rather homogenous. The most surprising result is demonstrated for OATP3A1 in DMS 456 cells (i.e. human small cell lung carcinoma cells). It shows a 14.7 fold upregulation.
Taken together, the data shows that OATPs are widely expressed in colon cancer and the OATP superfamily might be taken as a marker during anticancer therapy.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
OATP transporter cell culture tumor tissue real-time PCR
Schlagwörter
(Deutsch)
OATP Transporter Zellkultur Tumorgewebe Real-time PCR
Autor*innen
Angela Schöffmann
Haupttitel (Englisch)
Expression of OATP transporters in human colorectal, lung and ovarial cancer
Hauptuntertitel (Englisch)
impact on therapy
Paralleltitel (Deutsch)
Expression von OATP Transportern in humanen Colorektal-, Lungen- und Ovarialkarzinomen ; Einfluss auf die Therapie
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
71 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Walter Jäger
Klassifikationen
44 Medizin > 44.40 Pharmazie, Pharmazeutika ,
44 Medizin > 44.81 Onkologie
AC Nummer
AC07837701
Utheses ID
5639
Studienkennzahl
UA | 449 | | |