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Potential new TTK kinase inhibitors by the means of structure-based pharmacophore modeling and docking experiments
Katharina Schwartz
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Diplomstudium Pharmazie
Betreuer*in
Gerhard Ecker
Mitbetreuer*in
Riccardo Martini
DOI
10.25365/thesis.63585
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-18867.93639.583366-6
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Das Multiple Myelom ist eine im Knochenmark entstehende Krebserkrankung die zu einer erhöhten Anzahl an Plasmazellen führt. Das Multiple Myelom ist eine unheilbare Krankheit, an der jährlich tausende von Menschen sterben. [1] Es gibt keine effektive Behandlung dieser Erkrankung, weshalb lediglich eine Steigerung der Lebensqualität möglich ist.
Neuere computergestützter Studien haben einen Signalweg identifiziert, welcher zu einer Hochrisikokrankheit führt und unter anderem die Proteinkinase TTK (auch MPS1 genannt) mit dualer Spezifizität beinhaltet. [2] Dieses Enzym stellt einen entscheidenden mitotischen Kontrollpunkt während der Zentrosomen Duplikation dar und führt zu Aneuploidie und letztendlich zum Zelltod. [3]
Ziel dieser Arbeit ist es, potentielle Inhibitoren der TTK Kinase mittels in-silico Methoden zu identifizieren. Zuerst wurden die verfügbaren TTK-Liganden Komplexe in der Proteindatenbank analysiert und anschließend ein virtuelles Screening-Verfahren implementiert, welches strukturbasiertes Pharmacophore Modeling, molekulare Docking- Simulationen, MM-GBSA-Berechnungen und manuelle Vergleiche von Posen kombiniert. Durch Clustering und Ähnlichkeitssuche wurde das Ergebnis des virtuellen Screenings verfeinert um unterschiedliche Scaffolds zu gewährleisten. Schließlich wurde eine Liste potentieller neuer TTK-Inhibitoren für weitere Experimente vorgeschlagen.
Abstract
(Englisch)
Every year thousands of people die as a result of multiple myeloma. [1] This type of cancer is located in the bone marrow and leads to an increased amount of plasma cells and multiple myeloma is a terminal illness. Currently there is no effective treatment available, but there are possibilities to improve the patients quality of life.
Recent computational studies have identified a pathway that leads to a high-risk disease and includes the dual specificity protein kinase TTK (also called MPS1) as one of the factors. [2] This enzyme is a crucial mitotic checkpoint during the centrosome duplication and, if inhibited, leads to aneuploidy and ultimately to cell death. [3]
The aim of this thesis is to identify potential inhibitors of the TTK kinase using in-silico methods. Starting from the analysis of TTK-ligand complexes available on the Protein Data Bank, a virtual screening method that combines structure-based pharmacophore modeling, molecular docking simulations, MM-GBSA calculations and pose comparison was developed. To guarantee different scaffolds, a refinement of the virtual screening output with clustering and similarity search was done. Finally a list of potential new TTK inhibitors was proposed for further experiments.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Kinase TTK Multiple myeloma Inhibitor
Schlagwörter
(Deutsch)
Kinase TTK Multiples Myelom Inhibitoren
Autor*innen
Katharina Schwartz
Haupttitel (Englisch)
Potential new TTK kinase inhibitors by the means of structure-based pharmacophore modeling and docking experiments
Paralleltitel (Deutsch)
Mögliche neue TTK-Kinase-Inhibitoren durch strukturbasiertes Pharmacophore Modeling und molekulare Docking-Simulationen
Publikationsjahr
2020
Umfangsangabe
76 Seiten : Illustration, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Gerhard Ecker
Klassifikation
30 Naturwissenschaften allgemein > 30.00 Naturwissenschaften allgemein: Allgemeines
AC Nummer
AC16067869
Utheses ID
56405
Studienkennzahl
UA | 449 | | |