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Modifications of the first-in-class Ru(III) drug candidate BOLD-100

Maximilian Anderla

Art der Arbeit

Masterarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Chemie

Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)

Masterstudium Chemie

Betreuer*in

Bernhard Keppler

Mitbetreuer*in

Wolfgang Kandioller

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DOI

10.25365/thesis.73875

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-25120.09109.654361-9

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Platin-basierte Koordinationsverbindungen gehören zu den wichtigsten Chemotherapeutika in der Behandlung von Krebs. Die routinemäßig eingesetzten metallbasierten Krebsmedikamente weisen jedoch eine Reihe schwerer Nebenwirkungen auf und haben aufgrund der erworbenen oder intrinsischen Resistenzen bestimmter Tumorarten einen eingeschränkten Wirkungsbereich. Im Laufe der letzten Jahrzehnte haben sich Rutheniumkomplexe als vielversprechende Kandidaten für die Entwicklung von Antitumor-Wirkstoffen herauskristallisiert, da diese eine höhere Selektivität, ein breiteres Wirkungsspektrum und einen neuartigen Wirkmechanismus aufweisen. Die darauf folgenden Untersuchungen gipfelten in der Entwicklung von BOLD-100, einer Ruthenium(III)-basierten Metallverbindung, das bereits eine klinische Studie der Phase I erfolgreich abgeschlossen hat. Aufgrund der überzeugenden Ergebnisse und der geringen Nebenwirkungen wurde BOLD-100 anschließend der Orphan-Drug-Status für Bauchspeicheldrüsenkrebs zuerkannt. Es wird angenommen, dass der Wirkmechanismus dieser Verbindung eine Aktivierung unter den hypoxischen Bedingungen des Tumorgewebes beinhaltet und diese somit als Prodrug wirkt. Zudem konnte gezeigt werden, dass der Metallkomplex das Chaperon GRP78, welches ein vielversprechendes Ziel in der Krebstherapie ist, herabreguliert, womit ein kritischer Überlebensmechanismus in den Krebszellen inaktiviert wird. Durch den Erfolg dieser neuartigen Verbindungsklasse wurden erhebliche Anstrengungen bei der Variation der axialen N-Donoren unternommen, allerdings sind in der Literatur keine Berichte über die Modifikation der Abgangsgruppen und des Metallzentrums zu finden. Im Verlauf dieser Masterarbeit wurden sieben Komplexe mit den allgemeinen Formeln A trans-[MIIIX4(HInd)2] und B trans-[RuIII(HInd)2(L∩L)2] synthetisiert, wobei M = Ru/Rh, X = Br, Cl, HInd = 1H-Indazol und L∩L = bidentater Ligand ist. Die oktaedrischen Komplexe wurden mit analytischen Standardmethoden (NMR-Spektroskopie, ESI-MS und Elementaranalyse) charakterisiert und das Koordinationsmotiv von drei Komplexen durch Röntgenkristallographie eindeutig bestätigt. Der Einfluss verschiedener Abgangsgruppen und des Metallzentrums auf das elektrochemische Verhalten wurde mittels Cyclovoltammetrie untersucht. Untersuchungen zur Stabilität der Komplexe in wässriger Lösung unter verschiedenen Bedingungen wurden mittels UV-Vis-Spektroskopie durchgeführt und zeigten den Einfluss der Ligandensphäre und des Metallzentrums auf die physikochemischen Eigenschaften dieser vielversprechenden Leitstruktur.

Abstract

(Englisch)

Platinum-based coordination compounds are among the most important chemotherapeutics in cancer treatment. However, the routinely applied metal-based anticancer agents exhibit a number of severe side effects and have a limited scope of activity due to acquired or intrinsic drug resistance of certain tumor types. Over the last decades, ruthenium complexes emerged as promising candidates for the development of antitumor agents, showing improved selectivity, a broader spectrum of activity and novel mechanisms of action. The ensuing studies culminated in the development of BOLD-100, a first-in-class ruthenium(III)-based metallodrug that has successfully completed a phase I clinical trial. Owing to compelling clinical results and the well-tolerated side effects, BOLD-100 was subsequently granted an orphan drug designation for pancreatic cancer. The mechanism of action of this compound is assumed to involve activation under the hypoxic conditions of tumor tissue, hence acting as prodrug. It has been demonstrated that the metal complex downregulates the chaperone GRP78, a promising target in cancer therapy, which disables a critical survival pathway in cancer cells. Driven by the success of this novel compound class, considerable efforts in the variation of the axial N-donors have been made. However, there are no literature reports on leaving group or metal center modification to the best of our knowledge. Over the course of this master’s thesis, seven complexes with the general formulae A trans [MIIIX4(HInd)2] and B trans [RuIII(HInd)2(L∩L)2], where M = Ru/Rh, X = Br, Cl, HInd = 1H-indazole and L∩L = bidentate motif, have been synthesized. The octahedral complexes were characterized by standard analytical methods (NMR spectroscopy, ESI MS, and elemental analysis) and the coordination motif of three complexes unambiguously confirmed by single crystal X-ray crystallography. The impact of different leaving groups and the metal centre on the electrochemical behavior was investigated by cyclic voltammetry. Studies on the stability of the complexes in aqueous solution under different conditions were performed by means of UV-vis spectroscopy. The obtained results revealed the significance of the ligand sphere and metal centre on the physicochemical properties of this promising lead structure.

Autor*innen

Maximilian Anderla

Haupttitel (Englisch)

Modifications of the first-in-class Ru(III) drug candidate BOLD-100

Paralleltitel (Deutsch)

Modifikationen des first-in-class Ru(III) Wirkstoffkandidaten BOLD-100

Publikationsjahr

2020

Umfangsangabe

80 Seiten : Illustrationen, Diagramme

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Bernhard Keppler

Klassifikationen

35 Chemie > 35.42 Präparative Anorganische Chemie ,

35 Chemie > 35.49 Anorganische Chemie: Sonstiges

AC Nummer

AC15728529

Utheses ID

56598

Studienkennzahl

UA | 066 | 862 | |

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