Detailansicht
Kanalzustandsabhängige Dissoziation von hERG-Kanalblocker
Daniela Stork
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Steffen Hering
DOI
10.25365/thesis.6293
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30402.71126.680653-4
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die Untersuchungen zur Hemmung von hERG-Kanälen durch 11 bekannte Inhibitoren erbrachten folgende Ergebnisse:
1. hERG Kanal Blocker dissoziieren jeweils verschieden vom offenen und geschlossenen Kanalzustand. Dies wurde besonders durch die beobachtete „use-dependent“ Dissoziation und „drug trapping“ deutlich.
„Getrappte“ Blocker dissoziieren vom offenen hERG-Kanal, wohingegen die frequenzabhängigen Blocker sowohl vom offenen als auch vom geschlossenen Kanal dissoziieren.
2. Die Depolarisationsfrequenz beeinflusst die Bestimmung der IC50-Werte von frequenzabhäng wirkenden Kanalblockern. Dies könnte zur Erklärung der Variabilität von IC50-Werte aus verschiedenen Laboratorien beitragen.
3. Bepridil hemmt hERG Kanäle ausschließlich im offenen Zustand und kann deshalb als reiner „offener-Kanal-Blocker“ bezeichnet werden.
Für E-4031 wurde eine Abhängigkeit der Kanalhemmung von der Länge des konditionären Testpulses festgestellt, was auf eine Interaktion dieses Blockers mit inaktivierten Kanälen schließen lässt.
4. Es ist möglich, dass die Arrhythmogenität von Arzneistoffen in einem engen Zusammenhang mit dem „drug trapping“ Mechanismus steht. Substanzen, die während der Diastole (im geschlossenen Kanalzustand) nicht von ihren Bindungsstellen im Kanal dissozieren können, könnten theoretisch eine größere Neigung haben, in der Kanalpore zu verweilen und die Kanäle nachhaltiger zu inhibieren.
Durch die Identifizierung von Teilstrukturen von Kanalblockern, die für den „trapping“ Mechanismus verantwortlich sind bzw. diesen Verhindern, wäre die Erkennung bzw, das Vermeiden einer eventuellen Arrhythmogenität neuer Wirkstoffkandidaten während der Entwicklung möglich.
Abstract
(Englisch)
In this study, the kinetics of inhibition of currents through hERG channels by 11 known channel blockers were investigated. The following conclusions can be drawn:
1. The dissociation of hERG blockers is channel state dependent and different for open and closed channels (use-dependent dissociation). “Trapped” blockers dissociate mainly from the open channel state. Frequency-dependent blockers dissociate from open and closed channels.
2. The pulse frequency was found to affect the observed IC50 of the frequency-dependent channel blockers. This could help to explain differences in IC50 values reported from different laboratories.
3. Bepridil inhibits exclusively hERG channels in the open state and can therefore be designated as “pure open channel blocker”. Channel inhibition by E-4031 was found to be dependent on the conditioning pre-pulse length suggesting an interaction with inactivated channels.
4. The tendency of the blockers to cause arrhythmias may be related to drug trapping. Compounds unable to dissociate from their binding sites during diastole (where most channels are in a closed state) might be expected to block hERG channels more efficiently and more persistently. Identification of the structural features of channel blockers responsible for drug trapping would allow to recognize (or prevent) arrhythmogenic features at early stages of drug development.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
HERG drug trapping use-dependent block HERG channel blocker
Schlagwörter
(Deutsch)
HERG HERG-kanalblocker "use-dependent" Block "trapping"
Autor*innen
Daniela Stork
Haupttitel (Deutsch)
Kanalzustandsabhängige Dissoziation von hERG-Kanalblocker
Paralleltitel (Englisch)
State dependent dissociation of HERG channel inhibitors
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
101 S. : Ill.
Sprache
Deutsch
Beurteiler*innen
Hannes Todt ,
Thomas Kleppisch
Klassifikationen
44 Medizin > 44.38 Pharmakologie ,
44 Medizin > 44.40 Pharmazie, Pharmazeutika
AC Nummer
AC05040326
Utheses ID
5660
Studienkennzahl
UA | 091 | 449 | |