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Chemical and biological characterisation of novel rearrangement products of pirenzepine and derivatives
Lukas Skos
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Chemie
Betreuer*in
Wolfgang Wadsak
DOI
10.25365/thesis.65234
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-21636.92195.525267-4
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Pirenzepin wird bei der Behandlung von Magengeschwüren eingesetzt, wobei der M1 Subtyp der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren (mAChR) gehemmt wird. Diese M1 Subtyp-Selektivität wird zur Erforschung von mAChR in Gewebeproben genutzt. Bei der Evaluierung von neuartigen Liganden für die mAChR wurde ein literaturunbekanntes Umlagerungsprodukt entdeckt, das eine deutlich verminderte Bindungsaffinität zu diesen Rezeptoren aufweist. Ziel dieser Masterarbeit war es die Reaktionskinetik der Umlagerung zu untersuchen, sowie die Auswirkungen auf physikochemische als auch biologische Eigenschaften zu bestimmen. Um festzustellen, ob die beobachtete Umlagerung auch bei strukturverwandten Wirkstoffen auftritt, wurden in diesem Projekt die Derivate AFDX-384 und Telenzepin in die Untersuchung miteinbezogen. Die literaturunbekannten Umlagerungsprodukte von Pirenzepin und Telenzepin konnten durch NMR, XRD und logP Messungen charakterisiert werden. Mittels neuentwickelter RP-HPLC-Methoden konnte die Umlagerungskinetik durch UV-Detektion verfolgt werden und zusätzlich gezeigt werden, dass die Umlagerungen mit einer Aktivierungsenergie von 83.2 ± 1.9 kJ/mol quantitativ stattfinden. Des Weiteren konnte ein Reaktionsmechanismus in Übereinstimmung mit den Ergebnissen der Kinetikmessung für eine saure Umlagerung aufgestellt werden. Zusätzlich wurde die Stabilität von Pirenzepin in künstlicher Magensäure bestätigt, da auch nach 72 Stunden Reaktionszeit kein Umlagerungsprodukt nachgewiesen werden konnte. Neun verschiedene, kommerziell erhältliche Pirenzepin-Präparate wurden auf deren Inhalt untersucht, wobei in zwei Präparaten das Umlagerungsprodukt nachgewiesen wurde und die Hersteller der betroffenen Präparate informiert wurden. Die biologische Aktivität der Umlagerungsprodukte wurde durch einen kompetitiven Radioliganden-Bindungdsassay evaluiert und zeigte, dass die Umlagerungsprodukte um drei Größenordnungen verminderte Affinitäten gegenüber allen fünf mAChR-Subtypen aufweisen. Folgeexperimente dieser Arbeit würden die Charakterisierung des AFDX-384 Umlagerungsprodukts beinhalten, sowie die Bestimmung der Einsatzmöglichkeiten der Umlagerungsstrukturen.
Abstract
(Englisch)
Pirenzepine is used in treating gastric ulcers where the M1 subtype of the muscarinic acetylcholine receptors (mAChR) is inhibited. This M1 subtype selectivity is utilized for the investigation of mAChR in tissue samples. During the evaluation of novel ligands for the mAChR a literature unknown rearrangement product was discovered which exhibited lower affinities towards the receptors. Goal of this thesis was the investigation of the reaction kinetics of the rearrangement as well as the changes in physicochemical and biological properties. To determine if the observed rearrangement happened in structurally similar compounds, the derivatives AFDX-384 and telenzepine were included in this project. The literature unknown rearrangement products of pirenzepine and telenzepine were characterized via NMR, XRD and logP measurements. Reaction kinetics were monitored through RP-HPLC methods with UV-detection showing that the rearrangement occurred quantitatively with an activation energy of 83.2 ± 1.9 kJ/mol. Further, a reaction mechanism in agreement with the kinetic measurements was established. The stability of pirenzepine was reaffirmed after the rearrangement product was not detected after 72 hours in simulated gastric fluids. Nine different commercially available pirenzepine samples were examined for their contents where two products contained the rearrangement product and the distributors of which were informed. The biological activity of the rearrangement products was evaluated through a competitive radioligand binding assay which exhibited three orders of magnitude less affinity towards all mAChR subtypes. Follow-up experiments would include the characterization of the AFDX-384 rearrangement product and the determination of the field of application for the rearrangement products.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Pirenzepine HPLC mAChR Rearrangement Kinetic studies Affinity measurements
Schlagwörter
(Deutsch)
Pirenzepin HPLC mAChR Umlagerung kinetische Studien Affinitätsmessungen
Autor*innen
Lukas Skos
Haupttitel (Englisch)
Chemical and biological characterisation of novel rearrangement products of pirenzepine and derivatives
Paralleltitel (Deutsch)
Chemische und biologische Charakterisierung von neuartigen Umlagerungsprodukten von Pirenzepin und Derivaten
Publikationsjahr
2020
Umfangsangabe
IX, 52 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Wolfgang Wadsak
Klassifikationen
35 Chemie > 35.13 Reaktionskinetik ,
35 Chemie > 35.23 Analytische Chemie: Allgemeines
AC Nummer
AC16232717
Utheses ID
57789
Studienkennzahl
UA | 066 | 862 | |