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Mathematical Modelling of p62-Ubiquitin aggregates involved in cellular autophagy
Julia Delacour
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Mathematik
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (DissG: Mathematik)
Betreuer*innen
Christian Schmeiser ,
Marie Doumic
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Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
DOI
10.25365/thesis.65514
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-20503.07183.836571-3
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Das Ziel dieser Dissertation ist die Modellierung der Aggregation von mit Ubiquitin dekoriertem Zellabfall durch Oligomere des Proteins p62, einem wichtigen Schritt in der Vorbereitung zellulärer Autophagie. Ein neues mathematisches Modell für die Dynamik dieser heterogenen Aggregate in der Form eines Systems gewöhnlicher Differentialgleichungen wird hergeleitet und analysiert. Der wesentliche Beitrag dieses neuen Modells liegt in der Tatsache, dass zwei verschiedene Arten von Teilchen berücksichtigt werden, nämlich p62- und Ubiquitin-Moleküle, die Verbindungen sehr spezifischer Art eingehen, was das Komplexitätsniveau des Modells im Vergleich zu klassischen Aggregationsprozessen drastisch erhöht. Im ersten Teil der Arbeit werden drei Parameterbereiche identifiziert, wo Aggregate entweder instabil sind, oder ihre Größe einem endlichen Grenzwert zustrebt, oder ihre Größe ohne Schranken wächst, solange freie Teilchen verfügbar sind. Die Grenzen dieser Parameterbereiche sowie der erwähnte Grenzwert im zweiten Fall werden explizit berechnet. Das Wachstum im dritten Fall (quadratisch mit der Zeit) kann mit Hilfe formaler asymptotischer Methoden ebenso explizit beschrieben werden. Diese qualitativen Resultate werden durch numerische Simulationen illustriert. Ein Vergleich mit experimentellen Resultaten erlaubt eine teilweise Parametrisierung des Modells. Im zweiten Teil der Arbeit werden Methoden aus der Theorie der dynamischen Systeme verwendet, um einige der beobachteten Stabilitätseigenschaften rigoros zu rechtfertigen. Die Instabilität kleiner Aggregate, äquivalent zur Stabilität der Nulllösung, wird mit Hilfe von Blow-up-Methoden bewiesen. Im Beweis des quadratischen Wachstums wird die geometrische Theorie singulärer Störungen verwendet. Der dritte Teil der Arbeit widmet sich einer Erweiterung des Modells, in der Verteilungen von Aggregaten beschrieben werden, deren Wachstum wieder durch das oben erwähnte Modell beschrieben wird, die aber auch einem Koagulationsprozess unterliegen. Das Resultat ist eine komplexe partielle Integro-Differentialgleichung, deren Dimension durch eine Mehr-Skalen-Asymptotik reduziert wird. Die Arbeit wird durch erste Resultate zur Existenz nichttrivialer stationärer Lösungen abgeschlossen.
Abstract
(Englisch)
This thesis aims to model the aggregation of ubiquitinated cargo by oligomers of the protein p62, which is an important preparatory step in cellular autophagy. A new mathematical model for the dynamics of these heterogeneous aggregates in the form of a system of ordinary differential equations is derived and analyzed. The main contribution of this new model lies on the fact that we are considering two different particles, namely p62 and Ubiquitin, attaching to each other in a very specific way, which increases drastically the complexity level of the model compared to classical ones. In a first part, three different parameter regimes are identified, where either aggregates are unstable, or their size saturates at a finite value, or their size grows indefinitely as long as free particles are abundant. The boundaries of these regimes as well as the finite size in the second case can be computed explicitly. The growth in the third case (quadratic in time) can also be made explicit by formal asymptotic methods. The qualitative results are illustrated by numerical simulations. A comparison with recent experimental results permits a partial parametrization of the model. In a second part, a partial analysis of this model using dynamical systems tools is also made. The local stability of the regime where the aggregates are unstable is proved using blow-up. The locally quadratic growth in the third regime is also proved using geometric singular perturbation analysis. The end of the thesis is dedicated to the improvement of the former model. Based on biological observations, a coagulation term is added, which leads to a prohibitively complex growth-coagulation model. This is why a simplified version based on a multiscale analysis is formulated where aggregates are only described by one parameter. To conclude, a first basic study of unidimensional growth-coagulation equations is made.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
Autophagy Aggregation ordinary differential equations blow-up methods partial differential equations
Schlagwörter
(Deutsch)
Autophagie Aggregation gewöhnliche Differentialgleichungen Blow-up Methoden partiale Differentialgleichungen
Autor*innen
Julia Delacour
Haupttitel (Englisch)
Mathematical Modelling of p62-Ubiquitin aggregates involved in cellular autophagy
Paralleltitel (Deutsch)
Mathematische Modellierung von der an zellulärer Autophagie beteiligten p62-Ubiquitin Aggregate
Publikationsjahr
2020
Umfangsangabe
viii, 58 Seiten
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Silvia Cuadrado ,
Mostafa Adimy
Klassifikation
31 Mathematik > 31.80 Angewandte Mathematik
AC Nummer
AC16177454
Utheses ID
58027
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 405 |
Universität Wien, Universitätsbibliothek, 1010 Wien, Universitätsring 1