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Investigation of the interface between human oxytocin receptor and human dopamine D2 receptor
Julian Gabler
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Diplomstudium Pharmazie
Betreuer*in
Thierry Langer
Mitbetreuer*in
Marcus Wieder
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Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
DOI
10.25365/thesis.69802
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-11141.11692.788760-1
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Der Dopamin-D2-Rezeptor (D2R) und der Oxytocin-Rezeptor (OTR) sind membrangebundene G-Protein gekoppelte Rezeptoren, von denen man weiß, dass sie Heteromer-Komplexe bilden können (Romero-Fernandez et al., 2012). Weil diese Komplexe in Funktion und Erkrankungen des Gehirns eine Rolle spielen können, eignen sie sich als Ziele bei der Entwicklung neuer Arzneimittel (De la Mora et al., 2016, Borroto-Escuela et al., 2017). Es gibt zwar Kristallstrukturen der einzelnen Rezeptoren (Waltenspühl et al., 2020; Yin et al., 2020), nicht jedoch im Komplex, daher weiß man wenig über die 3D-Struktur der OTR-D2R Heteromere. Protein-Protein-Docking wurde angewandt, um darüber mehr über das Interface dieses Komplexes in Erfahrung zu bringen. Zwei verschiedene Docking-Programme wurden zur Modellierung verwendet: das Rosetta MPDock-Docking-Protokoll und der Memdock-Server. In die jeweils besten Resultate wurde anschließend ein bivalenter Ligand mit definierter Länge gedockt. Darauf folgte eine Moleküldynamik-Simulation, mit der die Stabilität und das Verhalten der Struktur in einer Membranumgebung bestimmt wurden. Der von Rosetta MPDock vorhergesagte Komplex deutete auf eine Beteiligung von den Transmembranhelices (TM) 3/5/6 von OTR, und TM 3/4/5/6 bei D2R am Interface hin. 37 Aminosäuren und eine Wasserstoffbrücke sind daran beteiligt. Das Resultat von Memdock beherbergte ein symmetrisches Interface unter reziproker Beteiligung von TM 1/2/3/4 und Helix 8. 79 Aminosäuren und 9 Wasserstoffbrücken waren involviert. Ob eine der ermittelten Strukturen tatsächlich dem globalen Minimum des Komplexes entspricht, bleibt aufgrund nicht modellierbarer flexibler Regionen und einer zu kurzen Zeitspanne der Moleküldynamiksimulation ungewiss.
Abstract
(Englisch)
Dopamine D2 receptor (D2R) and oxytocin receptor (OTR) are membrane bound G-protein coupled receptors (GPCRs) that are known be able to form heteromer complexes (Romero-Fernandez et al., 2012). As these complexes can be involved in function and disease of the brain, they are considered viable drug targets (De la Mora et al., 2016, Borroto-Escuela et al., 2017). Since there are crystal structures of the individual partners (Waltenspühl et al., 2020; Yin et al., 2020), but not of the co-crystallized complex, little is known about the three-dimensional structure of the OTR-D2R heteromer. Employing the protein-protein docking technique, this work attempts to elucidate structural information of the OTR-D2R interface. Two docking programs, in particular the Rosetta MPDock docking protocol and the Memdock server, were used to generate models of the complex. The best results were then docked with a bivalent ligand of a defined length. This was followed by a molecular dynamics simulation, determining stability and behavior of the structure in a membrane environment. The complex predicted by Rosetta MPDock was pointing to an OTR transmembrane helix (TM) 3/5/6 – D2R TM 3/4/5/6 interface, featuring 37 interacting amino acids and one hydrogen bond. The result of the Memdock prediction harbored a symmetric interface with reciprocal involvement of TM 1/2/3/4 and helix 8 of both receptors, including 79 participating amino acids and 9 hydrogen bonds. Whether any of the predicted structures actually correspond to the real-world global minimum of the complex remains uncertain, given unmodeled flexible regions and the shortness of the molecular dynamics simulation.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
GPCR heteromers oxytocin receptor dopamine D2 receptor interface
Schlagwörter
(Deutsch)
GPCR Heteromere Oxytocin-Rezeptor Dopamin D2-Rezeptor Interface
Autor*innen
Julian Gabler
Haupttitel (Englisch)
Investigation of the interface between human oxytocin receptor and human dopamine D2 receptor
Paralleltitel (Deutsch)
Untersuchung des Interface zwischen dem humanen Oxytocin Rezeptor und dem humanen Dopamin D2 Rezeptor
Publikationsjahr
2021
Umfangsangabe
70 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Thierry Langer
Klassifikationen
35 Chemie > 35.62 Aminosäuren, Peptide, Eiweiße ,
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC16331178
Utheses ID
59633
Studienkennzahl
UA | 449 | | |
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