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In vivo role of high-affinity immunoglobulin E receptors on dendritic cells

Eva Mitterhumer

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Dieter Maurer

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DOI

10.25365/thesis.6633

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29592.82108.618253-6

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Die Typ 1 Allergie, im Besonderen allergisches Asthma, ist eine schwerwiegende entzündliche Erkrankung von großer sozioökonomischer Bedeutung. Pathophysiologisch gesehen, setzt sich die Typ 1 allergische Reaktion aus einer Früh- (early-phase allergic reaction, EAR) und einer Spätphasenkomponente (late-phase allergic reaction, LAR) zusammen. Die nur kurz andauernde EAR wird durch die Allergen-abhängige Vernetzung des auf Mastzellen exprimierten hochaffinen IgE Rezeptors (FcεRI) initiiert. Im Gegensatz dazu besteht die LAR für Stunden bis zu Tagen und ist nicht von Mastzellaktivierung abhängig, beruht jedoch auf der Infiltration des Gewebes mit Allergen-spezifischen Th2 Lymphozyten, dendritischen Zellen (DZ) und eosinophilen Granulozyten. Eosinophile Granulozyten setzen lösliche Mediatoren zur Schädigung des Gewebes frei und sind demzufolge die Haupteffektorzellen der LAR. Beim allergischen Asthma des Menschen ist die LAR-assoziierte Inflammation die Hauptursache für die krankheitstypische Atmungsinsuffizienz. Häufiges Auftreten von schweren LARs kann zur irreversiblen fibrotischen Remodellierung der Lungenstruktur und damit zu persistierender restriktiver Lungenfunktionsschädigung führen. Folglich ist die LAR mehr noch als die EAR die Hauptursache für Morbidität und Mortalität der Typ 1 Allergie beim Menschen. Neben seiner Präsenz auf Mastzellen ist FcεRI auch auf humanen Antigen-präsentierenden Zellen wie auf DZ in verschieden Geweben wie der Lunge exprimert. In vitro Studien zeigten, dass IgE, gebunden an FcεRI auf DZ, die Antigenaufnahme, Prozessierung und Peptidpräsentation an CD4+ Helfer T(Th)-Zellen erhöht. Dementsprechend kann man vermuten, dass dem auf DZ exprimierten FcεRI eine Bedeutung in der Induktion und der Regulation des Schweregrads der Th2 Zell-abhängigen LAR in vivo zukommt. Die in vivo Relevanz des von DZ exprimierten FcεRI blieb jedoch aufgrund des Fehlens von geeigneten Tiermodellen unklar. Mäuse exprimieren FcεRI auf Mastzellen und basophilen Granulozyten, aber anders als im Menschen, fehlt ihnen die FcεRI-Expression auf Antigen-präsentierenden Zellen. Um die in vivo Rolle des von DZ exprimierten FcεRI für die T-Zell-Aktivierung und seine Rolle in der allergischen Entzündung zu untersuchen, entwickelten wir ein transgenes Mausmodell, welches das „humane“ Expressionsmuster von FcεRI simuliert. Diese α-DC TG Maus exprimiert die IgE-bindende α-Kette des humanen FcεRI und ein grün fluoreszierendes Protein unter dem für murine DZs spezifischen CD11c Promotor. Mit Hilfe dieser α-DC TG Mäuse konnten wir zeigen, dass FcεRI auf DZs ein effizienter Auslöser einer Th2 Zellentwicklung und ein entscheidender Verstärker der Th2-abhängigen allergischen Entzündung ist. In Anwesenheit eines Allergens und IgE, instruierten FcεRI+ DCs naive Th Zellen in Th2 Zellen zu differenzieren, was in einer verstärkten Allergen-spezifischen Th2 Antwort in vivo resultierte. Eosinophile Granulozyten, die Haupteffektorzellen der LAR, wurden IgE- und FcεRI-abhängig in die Lunge rekrutiert. Diese Rekrutierung wurde durch die vermehrte Expression von Chemoattraktantien für eosinophile Granulozyten in den Lungen von α-DC TG Mäusen vermittelt. Demzufolge schließen wir, dass FcεRI auf DZs die Kaskade von immunologischen Prozessen initiiert, welche die Spätphase der allergischen Gewebsentzündung bewirken.

Abstract

(Englisch)

Type 1 allergy, in particular allergic asthma, is a severe inflammatory disease of high socioeconomic importance. Pathophysiologically, type 1 allergic responses consist of an early (EAR) and a late-phase allergic reaction (LAR). The short-lived EAR is initiated by allergen-dependent crosslinking of mast cell-expressed high-affinity IgE receptors (FcεRI). The LAR, in contrast, persists for hours to days and is independent of mast cell activation but depends on tissue infiltration with allergen-specific Th2 lymphocytes, dendritic cells (DCs), and eosinophils. Eosinophils release soluble mediators of tissue damage and, thus, are the main effector cells of LARs. In human allergic asthma, LAR-associated inflammation is the main cause for ventilatory insufficiency. Frequent occurrence of severe LARs can promote chronic asthma and irreversible fibrotic lung remodelling. As the consequence, the LAR, even more the EAR, is the main reason of morbidity and mortality in human type 1 allergy. Besides its presence on mast cells, FcεRI is also expressed on human antigen-presenting cells such as DCs in various tissues like the lung. In vitro studies demonstrated that IgE bound to FcεRI on DCs increases antigen uptake, processing and peptide presentation to CD4+ T helper (Th) lymphocytes. Accordingly, it can be speculated that DC-expressed FcεRI contributes to the induction and the severity of LARs in vivo. However, the in vivo relevance of FcεRI on DCs remained enigmatic due to the lack of suitable animal models. Mice, for instance, express FcεRI on mast cells and basophils but, unlike humans, lack FcεRI expression on any type of their antigen-presenting cells. In order to study the in vivo role of DC-expressed FcεRI for T cell activation and its contribution to allergic inflammation, we generated transgenic mice which display a “human-like” expression pattern of FcεRI. These α-DC TG mice express the IgE binding α-chain of human FcεRI and green fluorescent protein under the control of the murine DC-specific CD11c promoter. α-DC TG mice allowed us to demonstrate that FcεRI on DCs is an efficient inducer of Th2 cell development and a critical amplifier of the Th2-dependent LAR in the lung. In the presence of allergen and IgE, the FcεRI+ DCs instructed naïve T cells to differentiate into Th2 cells leading to augmented allergen-specific Th2 responses in vivo. Eosinophils, the main inflammatory effector cells in the LAR, were attracted into the lungs as dependent on IgE and the expression of FcεRI by DCs. This recruitment was mediated by the enhanced expression of eosinophil chemoattractants in the lungs of α-DC TG mice. Thus, FcεRI on DCs initiates the cascade of those immunologic events which result in cell-dependent late-phase allergic tissue inflammation.

Autor*innen

Eva Mitterhumer

Haupttitel (Englisch)

In vivo role of high-affinity immunoglobulin E receptors on dendritic cells

Paralleltitel (Deutsch)

Die Bedeutung des hochaffinen IgE Rezeptors von dendritischen Zellen in der allergischen Entzündung

Publikationsjahr

2009

Umfangsangabe

155 S. : Ill., graph. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Thomas Decker ,

Fatima Ferreira-Briza

Klassifikation

44 Medizin > 44.45 Immunologie

AC Nummer

AC07451765

Utheses ID

5977

Studienkennzahl

UA | 091 | 441 | |

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Schlagwörter