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Simultaneous quantification of modafinil, its main metabolite modafinil acid and the novel analog CE-123 in rat plasma by LC-HRMS
Dora Sesinova
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Diplomstudium Pharmazie
Betreuer*in
Ernst Urban
Mitbetreuer*in
Judith Wackerlig
DOI
10.25365/thesis.70241
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-11185.45720.823288-4
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Dopamin-Wiederaufnahmehemmer, wie Modafinil und seine Analoga, sind nützlich bei
der Behandlung von Narkolepsie, „excessive shift work sleep disorder“, obstruktiven
Schlafapnoe-Syndrom, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, Depression,
Schizophrenie sowie Kokain- und Amphetaminabhängigkeit. CE-123 ist ein
vielversprechendes Analog von Modafinil, welches intensiv als potentieller Arzneistoff
getestet wird. Obwohl CE-123 sowohl präklinische Effektivität ohne neurologische
Nebenwirkungen demonstriert hat, als auch eine höhere Spezifität für Dopamin-Transporter besitzt, ist eine detaillierte Charakterisierung seiner pharmakokinetischen
Eigenschaften wichtig. Während der chromatographischen Analyse der
Standardlösungen – welche R-Modafinil und CE-123 beinhalten sowie von der
Uppsala Universität vorbereitet wurde – wurde der Hauptmetabolit von R-Modafinil,
Modafinilsäure, entdeckt. Dadurch war es notwendig eine Methode, um die
Metabolisierung von R-Modafinil in Rattenblutplasma zu verhindern sowie eine
LC-HRMS Methode für die simultane Quantifizierung von Modafinil. seinem
Hauptmetabolit Modafinilsäure und seinem neuen Analog CE-123 in Rattenblutplasma
zu entwickeln. Die Probenvorbereitung bestand aus Proteinfällung mit eisgekühltem
Acetonitril, welches 0,2 % Ameisensäure beinhaltet hat. In dieser Arbeit wurde eine
konstante Menge von CE-114, einem weiteren Modafinilderivat, als interner Standard
verwendet. Die Trennung wurde an einer Kinetex Phenyl-Hexyl (50 x 2,1 mm, 2,6 µm)
Säule durch eine mehrschrittige, zusammengesetzt lineare Gradientenelution
durchgeführt. Als mobile Phase wurde Wasser mit 0,1 % Ameisensäure und Acetonitril
bei einer Durchflussrate von 0,6 mL/min verwendet. Die Bestimmung wurde mit
positiver Elektrospray Ionisierung im Bereich von m/z 50–2500 optimiert und
durchgeführt. Lineare Kalibriergeraden für Modafinil und CE-123 wurden in einem
Konzentrationsbereich von 10 – 2500 ng/mL und für Modafinilsäure im Bereich von
25 – 200 ng/mL erstellt. Die Methode wurde verwendet, um präklinische
pharmakokinetische Studien in Rattenplasma zu untermauern.
Abstract
(Englisch)
Dopamine transport blockers such as modafinil and its analogs are considered to be
useful for treating narcolepsy, excessive shift work sleep disorder, obstructive sleep
apnea/hypopnea syndrome, attention deficit hyperactivity disorder, depression,
schizophrenia, and addiction to cocaine and amphetamines. CE-123 is the most
promising analog of modafinil, which is intensively tested as a potential drug. While
CE-123 has shown preclinical effectiveness without neurological adverse side effects,
and has a higher specificity for the dopamine transporter, it is important to provide a
detailed characterization of pharmacokinetic properties. During the chromatographic
analysis of standard solutions containing R-modafinil and S-CE-123 prepared by the
Uppsala University, the main metabolite of R-modafinil, modafinil acid, was detected.
Thus it was required to develop a method to inhibit a metabolization of R-modafinil in
rat blood plasma and an LC-HRMS assay for simultaneous quantification of modafinil,
its main metabolite modafinil acid and the novel analog CE-123 in rat plasma. Sample
preparation consisted of protein precipitation with ice-cold acetonitrile containing
0.2 % formic acid. In this study a constant amount of another modafinil analog,
CE-114, was applied as an internal standard. Separation was performed on a Kinetex
Phenyl-Hexyl (50 x 2.1 mm, 2.6 µm) column by a multiple steep steps linear gradient
elution with mobile phase consisting of water containing 0.1 % formic acid and
acetonitrile, pumped at a flow rate of 0.6 mL/min. The determination was optimized
and carried out with positive electrospray ionization in the range of m/z 50–2500. Linear
calibration curves for modafinil, CE-123 and modafinil acid were obtained in the
concentration range of 10 – 2500 ng/mL for modafinil as well as CE-123 and
25 – 200 ng/mL for modafinil acid, respectively. The method was utilized to support
preclinical pharmacokinetic studies in rat plasma.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Modafinil CE-123
Autor*innen
Dora Sesinova
Haupttitel (Englisch)
Simultaneous quantification of modafinil, its main metabolite modafinil acid and the novel analog CE-123 in rat plasma by LC-HRMS
Publikationsjahr
2021
Umfangsangabe
74 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Ernst Urban
Klassifikation
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC16466462
Utheses ID
60212
Studienkennzahl
UA | 449 | | |