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On the conversion of selected anticancer Thiosemicarbazones to their respective potent copper complexes in human serum
an incubation study and analysis using SEC HPLC – ICP-QqQ MS
Tomas Prstek
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Chemie
Betreuer*in
Gunda Köllensperger
DOI
10.25365/thesis.70435
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-11210.38942.249460-7
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
In den letzten rund 70 Jahren wurden Thiosemicarbazone aufgrund ihrer manigfaltigen biologischen Eigenschaften vielfach wissenschaftlich untersucht. Tatsächlich wurden sehr früh mehrere spezifische Mitglieder der Klasse der Thiosemicarbazone in präklinischen und klinischen Studien gegen Erkrankungen wie Rheuma, Psoriasis, Tuberkulose, Malaria, Lepra und viele andere bakterielle, virale und zoonotische Infektionen getestet. Die Wirksamkeit von Thiosemicarbazonen war anfangs unzureichend, aber aufgrund umfangreicher Forschungsanstrengungen wurden einige wenige hochinteressante praktische Anwendungen dieser Wirkstoffe identifiziert. Eine Unterklasse, nämlich die α-N-heterocyclische Thiosemicarbazone, erwiesen sich als ausgezeichnete Kandidaten für die Behandlung von Krebserkrankungen. Der wichtigste Schlüssel-parameter von α-N-heterocyclischen Thiosemicarbazonen ist ihre Zytotoxizität gegen sich schnell teilende Zellen. α-N-heterocyclische Thiosemicarbazone stören essenzielle zelluläre Pathways für Wachstum, Überleben und zelluläre Integrität und können effektiv gegen sich schnell vermehrende Krebszellen wirken.
Das Ziel dieser Masterarbeit ist es, weitere wissenschaftliche Beiträge zum bereits breiten Fachwissen über Thiosemicarbazone in der Krebsforschung zu liefern. Es ist bereits bekannt, dass Thiosemi-carbazone starke Chelatoren von einigen Übergangsmetallen sind. Diese Eigenschaft der Thiosemi-carbazone ist in manchen Fällen so stark, dass analytische Versuche wie chromatographische Trennungen mit Stahlsäulen sehr schwierig werden können, wie in späteren Teilen dieser Arbeit gezeigt werden soll. Über die Wirkungsweise von Thiosemicarbazonen besteht ein wissenschaftlicher Konsens, dass freie Thiosemicarbazone eine relativ geringe biologische Aktivität aufweisen, aber bei Komplexierung mit Kupfer, Eisen oder möglicherweise anderen Metallen ihre zytotoxische Aktivität in einigen Fällen um Größenordnungen ansteigt. Der Hauptteil dieser Masterarbeit befasst sich daher mit Messstrategien, um Wechselwirkungen zwischen Thiosemicarbazonen und Proteinen im menschlichen Blutserum (hauptsächlich Kupfer- und Eisenproteine) analytisch zugänglich zu machen und zu bestimmen. Die Frage, die ich beantworten möchte, ist, ob freie Thiosemicarbazone Kupfer oder Eisen aus Blutserumproteinen wie Ceruloplasmin, Albumin, Transcuprein (α2-Macroglobulin) usw. komplexieren können und wenn ja, wie ist der Zeitrahmen für diesen Prozess. Die Haupt-methode für diese Versuchsreihe ist eine standard-Inkubationsstudie. Verwendet wird gepuffertes menschlichem Blutserum bei der physiologischen Temperatur von 37°C. 5 ausgewählte freie und kupfergebundene Thiosemicarbazone werden dabei untersucht. Die Analyse erfolgt über die Größen-ausschlusschromatographie gekoppelt mit der ICP-MS / MS (Elementaranalyse).
Abstract
(Englisch)
In the last around 70 years, Thiosemicarbazones were investigated extensively due to their multifaceted properties. In fact, several specific members of the thiosemicarbazone family were tested in preclinical and clinical trials for medical conditions like Rheumatism, Psoriasis, Tuberculosis, Malaria, Leprosy and many other bacterial, viral and zoonotic infections. The efficacy of thiosemicarbazones was mediocre and flawed in the beginning, but due to extensive research efforts few highly interesting applications of the agents were elucidated. One subgroup, namely α-N-heterocyclic thiosemicarbazones were found to be excellent candidates for cancer treatment. The key parameter of α-N-heterocyclic thiosemicarbazones is their cytotoxicity against rapidly dividing cells. Exploiting several crucial cellular pathways for growth, survival and cellular integrity, α-N-heterocyclic thiosemicarbazones can effectively target rapidly progressing cancer cells.
The Aim of this master’s thesis is to further deepen the already broad understanding of anticancer Thiosemicarbazones and their molecular-mechanistic mode of action. It is generally known that thiosemicarbazones act as strong chelating agents; their chelating properties in fact are so strong, that analytical attempts like chromatographic separations using steel columns may become very difficult as shall be demonstrated in later parts of this work. For the mode of action of Thiosemicarbazones there is a rather large consensus that free Thiosemicarbazones have relatively low biological activity, but upon complexation with copper, iron or possibly other metals, their cytotoxic activity raises by orders of magnitude in some cases. Therefore, the main part of this master’s thesis deals with measurement strategies on detecting interactions between free thiosemicarbazones and proteins in human blood serum (mainly copper and iron proteins). The question I want to answer is whether free Thiosemicarbazones can pull copper or iron from blood proteins like ceruloplasmin, albumin, transcuprein (α2-Macroglobulin) etc. and if so, what is the timeframe for this process? The main method for this experiment series is a standard incubation study using buffered human blood serum at physiological temperature of 37°C and selected free and copper-bound thiosemicarbazones. For protein separations a size exclusion chromatography was chosen. The main analytical information is facilitated by means of ICP-MS/MS (elemental analysis).
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Analytical chemistry Thiosemicarbazones ICP-MS HPLC
Schlagwörter
(Deutsch)
Analytische Chemie Thiosemicarbazone ICP-MS HPLC
Autor*innen
Tomas Prstek
Haupttitel (Englisch)
On the conversion of selected anticancer Thiosemicarbazones to their respective potent copper complexes in human serum
Hauptuntertitel (Englisch)
an incubation study and analysis using SEC HPLC – ICP-QqQ MS
Publikationsjahr
2021
Umfangsangabe
IX, 103 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Gunda Köllensperger
AC Nummer
AC16483782
Utheses ID
60540
Studienkennzahl
UA | 066 | 862 | |