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Prodrug and passive targeting strategies for anticancer therapeutics
Marlene Mathuber
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (DissG: Chemie)
Betreuer*innen
Christian Kowol ,
Bernhard Keppler
DOI
10.25365/thesis.70437
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-11210.74385.107599-2
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Krebs ist, trotz aller wissenschaftlichen Fortschritte in den letzten Jahrzehnten, immer noch die zweithäufigste Todesursache weltweit und stellt für Erkrankte sowie Angehörige eine enorme Belastung dar. Die derzeit zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten werden häufig durch das Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen eingeschränkt oder verlieren ihre Wirkung durch sich rasch bildende Resistenzen. Eine vielversprechende Strategie zur Optimierung des therapeutischen Index einer Substanz ist der Einsatz sogenannter Prodrugs. Durch spezifische Mechanismen kann das Arzneimittel gezielt an der gewünschten Wirkungsstelle aktiviert werden, was Nebenwirkungen minimiert. Eine weitere aussichtsreiche Methode ist die Verwendung von „Drug Delivery“-Systemen (passive targeting), welche den EPR-Effekt (enhanced permeability and retention) nutzen. Hierbei werden Substanzen in Nanopartikel eingeschlossen, wodurch Plasma-Halbwertszeiten erhöht und die Tumorakkumulation deutlich verbessert werden können. In den letzten 20 Jahren hat die Substanzklasse der gezielten Krebstherapeutika („Targeted Therapeutics“), bestehend aus Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) und monoklonalen Antikörpern, die Krebstherapie revolutioniert. Nichtsdestotrotz werden TKIs aufgrund mangelnder Tumorspezifität und auftretender Resistenzen oft in ihrer klinischen Verwendung eingeschränkt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden daher Prodrugs von TKIs entwickelt, um diese Nachteile zu überwinden. Ziel des ersten Projekts war es, die Stabilität einer Co(III)-basierten Prodrug zu verbessern, welche eine epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) inhibitierende Einheit besitzt und im hypoxischen Milieu des Tumors aktiviert werden kann. Die Modifikation der Liganden resultierte in einem geringeren Reduktionspotential (und damit in der gewünschten erhöhten Stabilität) der Komplexe, die ihre Antitumoraktivität in vitro behielten. Es stellte sich jedoch heraus, dass die direkte Bindung der chelatisierenden Ethylendiamin-Gruppe an den Chinazolinring des EGFR-Inhibitors nicht von Vorteil ist. Infolgedessen wurden im zweiten Projekt Co(III)-Komplexe des klinisch zugelassenen Multikinase-Inhibitors Ponatinib, welches an ebenjener Stelle einen -CH2-Spacer in seiner molekularen Struktur trägt, synthetisiert. Tatsächlich konnten deutlich niedrigere Reduktionspotentiale und erhöhte Stabilitäten erzielt werden. Interessanterweise zeigte sich in In-vivo-Studien, dass der stabilste Komplex eine geringere Wirkung aufwies. Dies deutet darauf hin, dass eine ausreichende hypoxische Aktivierung wohl durch eine zu hohe Stabilität des Komplexes verhindert wird. Das dritte Projekt dieser Arbeit befasste sich mit α-N-heterocyclischen Thiosemicarbazonen (TSCs), welche derzeit als potentielle Krebstherapeutika klinisch untersucht werden. Leider weist Triapin, einer der prominentesten Vertreter, kaum Wirksamkeit gegen solide Tumore auf, was höchstwahrscheinlich auf zu kurze Plasma-Halbwertszeiten und rasche Metabolisierung zurückzuführen ist. Der Einschluss dieser Substanz(en) in Nanopartikel stellt eine interessante Strategie zur Umgehung dieser Nachteile dar. Daher wurden liposomale Formulierungen der Cu(II)-Komplexen von Triapin und COTI-2, einem weiterem klinisch untersuchten TSC, synthetisiert und charakterisiert. Die Liposomen von Cu(II)-Triapin zeigten die vielversprechendsten Ergebnisse in Zellkulturexperimenten. Anschließend konnte in vivo eine langsame und kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffs in das Plasma beobachtet werden, was auf einen stabilen Einschluss und somit auf eine vielversprechende Anwendung als „Drug Delivery“-System schließen lässt.
Abstract
(Englisch)
Despite all scientific advances in the last few decades, cancer is still an immense burden to humanity, being the second leading cause of death globally. Although various treatment options are available, in most cases, severe adverse effects are dose-limiting factors and often rapidly developing resistances occur. One strategy to optimize the therapeutic index of compounds are prodrugs, a concept where the drug can be specifically activated at the target site. Another approach is the use of drug delivery systems (passive targeting), which exploit the enhanced permeability and retention (EPR) effect. By encapsulation of the drug into nanoparticles, the plasma half-life times and tumor accumulation can be increased. Targeted therapy, including small molecule tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and monoclonal antibodies, revolutionized cancer treatment over the past 20 years. Even though TKIs target oncogene-dependent cancer cells, resistances and lack of tumor specificity restrict them in their clinical use. Consequently, within this work prodrugs of TKIs were developed to overcome these limitations. Aim of the first project was to improve the stability of an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor-based cobalt(III) prodrug system, which can be activated via hypoxia. Modification of the ligands led to a decreased reduction potential (and therefore higher stability) of the complexes whilst retaining their anticancer activity in vitro. However, the resulting data also revealed that the direct attachment of the chelating ethylenediamine moiety to the quinazoline ring of the EGFR inhibitor is unfavorable. Consequently, in the second project cobalt(III) complexes of the clinically approved multi-kinase inhibitor ponatinib (containing a -CH2- spacer unit at this crucial position) were designed and indeed distinctly lower reduction potentials and increased stabilities could be observed. Interestingly, in vivo studies showed that the most stable complex was less active, suggesting that too high stability can prevent sufficient activation via hypoxia. The third project of this thesis focused on α-N-heterocyclic thiosemicarbazones (TSCs), which are currently under clinical investigation as anticancer drugs. Unfortunately, one of the most prominent representatives, Triapine, showed hardly any efficacy against solid cancer types, most likely due to a very short plasma half-life and fast metabolisation. Encapsulation into nanoparticles is therefore an interesting strategy to bypass these disadvantages. Liposomal formulations of copper(II) complexes of Triapine and another clinically investigated TSC (COTI-2) were developed and characterized. The liposomes of copper(II) Triapine showed the most encouraging results in cell culture experiments. In vivo a slow and continuous release of the drug could be observed in plasma, proving its stable encapsulation and promising properties as drug delivery system.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Cancer anticancer therapy prodrug targeted therapeutics hypoxia tyrosine kinase inhibitors drug delivery systems passive targeting liposomal formulations α-N-heterocyclic thiosemicarbazones
Schlagwörter
(Deutsch)
Krebs Krebstherapie Prodrug zielgerichtete Therapeutika Hypoxie Tyrosinkinaseinhibitoren Drug-Delivery Systeme Passives Targeting Liposomale Formulierungen α-N-heterocyklische Thiosemicarbazone
Autor*innen
Marlene Mathuber
Haupttitel (Englisch)
Prodrug and passive targeting strategies for anticancer therapeutics
Paralleltitel (Deutsch)
Prodrug- und passive Targeting-Strategien für Krebstherapeutika
Publikationsjahr
2021
Umfangsangabe
VI, 137 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Peter Faller ,
Wolfgang Weigand
AC Nummer
AC16483812
Utheses ID
60544
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |