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Targeting abnormal metal homeostasis to combat neurodegenerative disorders by natural products
Dagmar Pretsch
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus d. Bereich Lebenswissenschaften (DissG: Pharmazie)
Betreuer*innen
Judith Maria Rollinger ,
Axel Schmid
DOI
10.25365/thesis.70702
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-11247.23193.562681-0
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Heutzutage sieht sich die Medikamentenentwicklung gegen neurodgenerative Erkrankungen (NDs) mit einem Innovationsdefizit konfrontiert. Ein vielversprechendes Werkzeug in der Wirkstoffsuche könnten Screenings in ganzen Organismen wie z.B im Fadenwurm Caenorhabditis elegans bereitstellen.
Für die Erforschung von Mehrstoffkomponenten (Extrakten) und deren
wirksamen Inhaltsstoffe, kombinierten wir das Wissen um die traditionelle
Medizin mit der Naturstoffchemie. Wir etablierten eine miniaturisierte
Screeningmethode um Mehrstoffgemische hinsichtlich ihrer Aktivität auf eine Lebensverlängerung und reduzierte Fettakkumulation als Merkmale gesunden Alterns im Wurmmodell zu untersuchen (Paper I).
Eine altersabhängige Metalldishomöostase ist Mitverursacher der
Proteinaggregation in ND. Wir konnten zeigen, dass Metallothionein (MT), ein endogenes Metall-entgiftendes Protein, im Amyloid ß (Aß) exprimierenden Wurmmodell im Gegensatz zum Wildtyp anfangs erhöht ist. Bei fortschreitender Alterung konnten wir weiters feststellen, dass die MT
Induktion zusammenbricht, was die Altersabhängigkeit aufzeigt. Deshalb wurde eine Screeningmethode entwickelt, um Verbindungen zu identifizieren, die die MT Induktion selbst in gealterten Nematoden ermöglichen. Die Induktion von MT stellt ein potentiel neues Target für die Arzneimittelentwicklung dar. Die auf diese Weise ermittelten bioaktiven Verbindungen waren zusätzlich im C. elegans Alzheimer- und Parkinsonmodell aktiv (Paper II).
Neben weieren Extrakten war besonders die Alkaloidfraktion von Psychotria
nemorosa Gardner fähig, MT in gealterten Nematoden zu induzieren. Sowohl diese Fraktion als auch deren zwei Hauptverbindungen, Nemorosin A und Fargesin, erwiesen sich im C. elegans Modell für Alzheimer (AD) - und Parkinson (PD) Erkrankung als vielversprechende Naturstoffe. In silico Studien dienten der Identifizierung der molekularen Mechanismen dieser zwei Hauptalkaloide (Paper III).
Schließlich wurde erläutert, dass eine MT Induktion auch in anderen
Erkrankungen, wie Huntington Krankheit (HD), amyotrophe Lateralsklerose oder der Prionenerkrankung als ein neues Target in Betracht gezogen werden sollte (Paper IV).
Abstract
(Englisch)
Today, the search for new drugs against neurodegenerative diseases (NDs) is facing an innovation deficit. A promising tool in the drug discovery process can be provided by whole animal screenings, e.g., based on the nematode Caaenorhabditis elegans.
To generate extracts for the discovery of bioactive multicomponent mixtures we combined the knowledge from traditional medicine and natural product chemistry. We established a miniaturized multi-content screening method based on C. elegans to investigate extracts for their ability to increase the nematodes’ survival time and to suppress fat accumulation as hallmarks of “healthy aging” (paper I).
Age-dependent metal dyshomeostasis has been recognized as a causative factor involved in protein aggregation in NDs. We could show that metallothionein (MT), an endogenous metal detoxifying protein, is increased in young amyloid ß (Aß) expressing C. elegans, whereas it is not in wild type strains. Further MT induction collapsed aged Aß expressing worms, indicating the age dependency of disease outbreak. A medium throughput screening assay has been established to identify compounds increasing the MT level as a putative novel therapeutic target. Thereby we could show that compounds prolonging the time of MT induction were active in both models of Alzheimer (AD) and Parkinson´s disease (PD) (paper II).
Besides other extracts the alkaloid fraction of Psychotria nemorosa was able to significantly reduce proteotoxicity in our AD and PD models of C. elegans and induced MT in aged nematodes. Therefore, the two main alkaloids, nemorosine A and fargesine, have been further evaluated for their molecular mechanism (paper III).
Based on current data, it can be hypothesized that MT promotion can be further taken into account for the treatment of Huntington´s disease (HD), amyotrophic lateral sclerosis, prion disease and many other disorders of the central nervous system (paper IV).
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
C. elegans neurodegenerative disorders screening compounds
Schlagwörter
(Deutsch)
C. elegans neurodegenerative Erkrankungen Wirkstoffsuche
Autor*innen
Dagmar Pretsch
Haupttitel (Englisch)
Targeting abnormal metal homeostasis to combat neurodegenerative disorders by natural products
Paralleltitel (Deutsch)
Beeinflussung der abnormalen Metallhomöostase zur Bekämpfung neurodegenerativer Erkrankungen durch Naturprodukte
Publikationsjahr
2021
Umfangsangabe
42 Seiten, 68 ungezählte Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Julia Bornhorst ,
Wim Wätjen
AC Nummer
AC16503099
Utheses ID
61034
Studienkennzahl
UA | 796 | 610 | 449 |