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Structure based pharmacophore modeling of mitochondrial respiratory complex III
Claudia Seifried
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Diplomstudium Pharmazie
Betreuer*in
Gerhard Ecker
DOI
10.25365/thesis.69798
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-11268.85175.344578-9
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Diese Arbeit beschäftigte sich mit dem mitochondrialen Komplex III der Atmungskette.
Die Mitochondrien sind wichtige Zellorganellen, die dem Organismus als Energielieferant dienen und in denen wichtige Stoffwechselprozesse stattfinden.
Das Protein besteht aus drei katalytischen Einheiten, wobei eine extrinsische Domäne, das sog. ISP, verschiedene Stellungen einnehmen kann. Das Cytochrom b weist zwei Bindungsstellen auf, durch die der Elektronentransfer aufgeteilt wird. Durch diese Aufteilung in zwei aktive Zentren und der unterschiedlichen Konformation des ISP können drei Klassifizierungen der Inhibitoren erfolgen.
Werden in den Mitochondrien diese wichtigen Redoxreaktionen unterbrochen, kann dies zu mitochondrialen Dysfunktionen und Erkrankungen wie Krebs und Stoffwechselstörungen führen. Um solche Nebenwirkungen von Arzneimitteln frühzeitig zu erkennen, werden mittlerweile Computer-unterstützte Analysen durchgeführt. In der Forschung haben in den letzten Jahren in silico Modelle zugenommen und an Wichtigkeit gewonnen.
In den letzten Jahren wurden einige Kristallstrukturen von verschiedenen Spezies mit Inhibitoren und deren Bindungsmodus aufgeklärt.
Eine bereits vorhandene Kristallstruktur des humanen Komplexes, der eine hohe Sequenzähnlichkeit mit den Rindern oder Hühner Komplexen aufweist, erlaubte auch im humanen Komplex induced-fit Docking Versuche durchzuführen.
Anschließend durchgeführte Pharmakophor Erstellung half bei der Evaluierung der Docking Experimente. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte mit Hilfe maschinellen Lernens mit der Plattform Knime.
Schlussendlich entstanden Listen mit potenziellen Arzneimitteln, die eine mitochondriale Toxizität aufweisen und in weiteren Experimenten ausgewertet werden können.
Abstract
(Englisch)
Mitochondria are important cell organelles that supply the organism with energy. Important metabolic processes take place in them. The diploma thesis is about the mitochondrial complex III of the respiratory chain.
Within the last years, several crystal structures of various species have been solved with inhibitors. The protein consists of three catalytic units, whereby an extrinsic domain, the so-called ISP, can assume different positions. There are two binding sites in cytochrome b, which divide the electron transfer into two pathways, the Qo-side and Qi-side. These two active centers work together for the formation of ATP and the different conformations of ISP allow further classifications into three groups of inhibitors.
If the important redox reactions of mitochondria are interrupted, it can lead to mitochondrial dysfunction and diseases such as cancer or other metabolic disorders. In the last decade, in silico models have generally increased and gained in importance.
A lot of studies exist that have explained co-crystallized bc1-complexes with the binding mode of inhibitors in bovine and chicken complexes. An already existing crystal structure of the human complex render possible to run induced-fit docking approaches in the human complex, which has a high sequence identity with the bovine and chicken complexes. Subsequently, pharmacophore modeling helped to evaluate the docking experiments and the results were linked and evaluated with the machine learning platform Knime.
Finally, a list of drugs with potential mitochondrial toxicity was created for further experiments.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
respiratory chain complex III pharmacophore modeling docking studies virtual screening mitochondrial toxicity
Schlagwörter
(Deutsch)
Atmungskette Komplex III Pharmakophor Modellierung Docking Experimente virtuelles Screening mitochondriale Toxizität
Autor*innen
Claudia Seifried
Haupttitel (Englisch)
Structure based pharmacophore modeling of mitochondrial respiratory complex III
Paralleltitel (Deutsch)
Strukturbasierte Pharmakophor Modellierung des mitochondrialen Atmungskomplexes III
Publikationsjahr
2021
Umfangsangabe
VII, 44 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Gerhard Ecker
Klassifikationen
35 Chemie > 35.06 Computeranwendungen ,
44 Medizin > 44.40 Pharmazie, Pharmazeutika
AC Nummer
AC16441999
Utheses ID
61314
Studienkennzahl
UA | 449 | | |