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The interaction between central nervous system active substances and the human organic cation transporters 1-3 and plasma membrane monoamine transporter
Stevan Stankovic
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Molekulare Biologie
Betreuer*in
Harald H. Sitte
DOI
10.25365/thesis.71200
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-15582.16399.273146-9
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Bis heute wurde gezeigt, dass viele Wirkstoffe, die im zentralen Nervensystem aktiv sind, potent mit den SLC6-Neurotransmitter-Natrium-Symportern für Noradrenalin (SLC6A2; NET), Dopamin (SLC6A3; DAT) und 5HT / Serotonin (SLC6A4; SERT) interagieren. Sie sind bekannt für ihre hochaffine / kapazitätsarme Aufnahme von Monoaminen und stellen wesentliche Ziele für eine Vielzahl von medizinischen und illegalen Substanzen dar. Ein vermehrter Fokus wird jedoch auf die Untersuchung von Wechselwirkungen zwischen psychoaktiven chemischen Verbindungen und niedrigaffinen / kapazitätsstarken organischen Kationentransportern 1-3 (OCT1-3; SLC22A1-3) und dem Plasmamembran-Monoamintransporter (hPMAT; SLC29A4) gelegt, da diese deutliche Überschneidungen in pharmakodynamischen Eigenschaften mit den SLC6-Mitgliedern aufweisen und ihnen eine Rolle an der Aufrechterhaltung des monoaminergen Gleichgewichts im ZNS zuteilwird. Im Vergleich zu den zahlreich vorhandenen Interaktionsprofilen verschiedener chemischer Verbindungen bei SLC6 Proteinen, besteht dennoch eine große Forschungslücke hinsichtlich der Menge beschriebener Substanzen, die mit den OCTs und PMAT interagieren. Durch die Verwendung von Radiotracer-basierten In-vitro-Aufnahmehemmungs-Assays bei stabil über-exprimierenden HEK293-Zellen berichteten wir Daten von 17 psychoaktiven Substanzen hinsichtlich ihres Potenzials, die Substrataufnahme durch die menschlichen Isoformen von OCT1-3 und PMAT zu hemmen. Viele Substanzen schränkten die Substrataufnahme durch hOCT1 und 2 im mikromolaren Bereich ein, weniger interagierten mit hPMAT, während fast keine pharmakologisch relevante Wechselwirkungen mit hOCT3 zeigte. Methylphenidat und Ketamin interagierten selektiv mit hOCT1 bzw. 2. MDMA hemmte alle Transporter, bis auf hOCT3, potent. Enantiospezifische Unterschiede sowie Effekte von aromatischen Ringsubstituenten wurden analysiert. Unsere Resultate betonen die Wichtigkeit des Untersuchens der reichen Pharmakologie von hOCTs und hPMAT, geben aber auch Impulse weitere Erforschungen von Interaktionen zwischen Medikamenten und organischen Kationentransportern.
Abstract
(Englisch)
To date, many central nervous system active compounds have been shown to potently interact with the SLC6 neurotransmitter-sodium symporters for norepinephrine (SLC6A2; NET), dopamine (SLC6A3; DAT) and 5HT/serotonin (SLC6A4; SERT). They are known for high-affinity/low-capacity uptake of monoamines and depict essential targets for a plethora of medical and illicit substances. However, pronounced focus is being put on investigating interactions between psychoactive compounds and low-affinity/high-capacity organic cation transporters 1-3 (OCT1-3; SLC22A1-3) and plasma membrane monoamine transporter (PMAT; SLC29A4), since they show distinct overlaps in pharmacodynamic properties with SLC6 members and are proposedly co-involved in maintaining monoaminergic equilibrium in CNS. Comparing the abundance of available interaction profiles of various compounds at SLC6 proteins, a research gap concerning the amount of described substances interacting with OCTs and PMAT exists. By utilizing radiotracer-based in vitro uptake inhibition assays at stably over-expressing HEK293 cells, we herein reported data from 17 psychoactive compounds regarding their potential to inhibit substrate uptake by human isoforms of OCT1-3 and PMAT. Many compounds impeded uptake by hOCT1 and 2 in a low micromolar range, fewer interacted with hPMAT, whereas almost none showed pharmacologically relevant interactions at hOCT3. Methylphenidate and ketamine selectively interacted with hOCT1 and 2, respectively. MDMA potently inhibited all transporters but hOCT3. Enantiospecific differences as well as effects of aromatic ring substituents were analyzed. Our results accentuate the importance of investigating the rich pharmacology of hOCTs and hPMAT, but also give impetus for further research particularly on the interaction of drugs with the OCTs.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Organische Kationentransporter Plasmamembran-Monoamintransporter psychoaktive Substanzen Monoamine Neurotransmitter-Transporter Aufnahme-Hemmung
Schlagwörter
(Englisch)
Organic cation transporters plasma membrane monoamine transporter psychoactive substances monoamines neurotransmitter transporters uptake-inhibition
Autor*innen
Stevan Stankovic
Haupttitel (Englisch)
The interaction between central nervous system active substances and the human organic cation transporters 1-3 and plasma membrane monoamine transporter
Paralleltitel (Deutsch)
Die Interaktion zwischen im zentralen Nervensystem aktiven Substanzen und den humanen organischen Kationentransportern 1-3 und dem Plasmamembran-Monoamintransporter
Publikationsjahr
2022
Umfangsangabe
61 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Harald H. Sitte
AC Nummer
AC16543502
Utheses ID
62192
Studienkennzahl
UA | 066 | 834 | |