Detailansicht
Quantum chemical studies of ruthenium(III) anticancer complexes
Ion Chiorescu
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Betreuer*in
Bernhard Keppler
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29534.67762.245963-7
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Anwendung von quantenchemischen Berechnungen zur Untersuchung von zytostatischen Ruthenium-Komplexen.
Zu dem Zeitpunkt meiner Doktorarbeit waren die krebshemmenden Ruthenium-Verbindungen nicht ausreichend aus quantenchemischer Sicht untersucht worden, deshalb habe ich mit einem sorgfältigen Methodenvergleich begonnen. Gasphasen-Berechnungen wurden auf dem DFT-Niveau mit Hilfe der ubiquitären B3LYP-Funktional durchgeführt und die Leistungsfähigkeit der von zur Verfügung stehenden Solvatisierungsmethoden für die Berechnung von Standardredoxpotentialen (SRP) wurde verglichen. Demzufolge habe ich die SRP-Werte von Ru(III/II)-Paaren berechnet, deren elektrochemisches Verhalten in der Literatur bereits beschrieben wurde.
Das erfolgreichste Berechnungsverfahren wurde wie angegeben für das Studium von vier potentiellen tumorhemmenden Ruthenium(III)-Komplexen verwendet (Abbildung): 1 – trans-Tetrachlorido-(dimethylsulfoxid)-imidazolruthenat(III) (NAMI-A), 2 – trans-Tetrachlorido-bis(1H-imidazol)ruthenat(III) (ICR), 3- trans-Tetrachlorido-bis(1H-pyrazol)ruthenat(III), und 4 – trans-tetrachlorido-bis(1H-indazol)ruthenat(III) (KP1019) und deren reduzierte Analoga. Elektronische Aspekte, die deren elektrochemisches Verhalten bestimmen, wurden untersucht mit Hilfe der Energy Decomposition Analysis und lassen die entscheidende Rolle von π-Elektronen-Akzeptor-Charakter von DMSO- und Indazol-Liganden bei der Stabilisierung der Ru(II)-Spezies erkennen. Der Einfluss der Elektronen-Donor-Eigenschaften von Protein- und DNA-Modellen mit Direktbindung zum Metall, des mittleren pH-Wertes, und der dielektrischen Konstante auf die SRP-Werte wurde untersucht. Zusätzlich gibt die Studie Aufschluss über den mechanistischen Verlauf des Aquations-Prozesses. Die Bedeutung von Aquationsprodukten, Mono- und cis-Diaquakomplexen, als Vorstufen bei der biologischen Wirkung wurde ausgewertet. Die Kinetik und Thermodynamik von Reaktionen in Bezug auf die Biomodelle wurde berechnet und keine klare Bevorzugung für Stickstoff- oder Schwefelproteinbindungsstellen gefunden. Bei der Bindung zu isolierten Purin-Basen als Modell für die Reaktion mit DNA wurde eine kinetische Präferenz für die Bindung zu Guanin gegenüber Adenin in reduzierten cis-Diaqua-Komplexen nachgewiesen; mit Stabilisierung der charakteristischen Übergangszustände durch Wasserstoffbrücken - ähnlich wie bei Reaktionen von Cisplatin.
Abstract
(Englisch)
The thesis focuses on the application of quantum chemistry methods for the study of potential anticancer ruthenium(III) complexes. Because of lack of computational studies on these complexes, firstly a careful methodological benchmarking has been carried out. The standard redox potential (SRP) values of Ru(III/II) pairs, which were electrochemically characterized in the literature, have been computed. In addition to benchmarking, a suitable method for the prediction of SRPs can contribute considerably to the rational design of the new ruthenium drugs, since, according to the “activation by reduction” hypothesis, the electrochemistry is crucial for the activity of these complexes. The molecular structures have been optimized in gas-phase at DFT level by using the ubiquitous B3LYP functional. Because the in silico study of solvation effects is challenging, the available solvation models have been critically evaluated. In this way revealed, the most successful computational setup has been used for exploration of the chemical behavior of selected ruthenium(III) complexes including NAMI-A, ICR, KP1019 and their reduced analogs. The main issues of interest include the electronic aspects governing their electrochemistry, the influence of the electron donor properties of the protein and DNA models directly bound to the metal, and the medium pH and dielectric constant on the SRPs. The kinetics and thermodynamics of the reactions toward appropriate biomodels have been evaluated by optimizing the species involved in the substitution at the metal center. The hydrolysis being an important step in the activation of cisplatin, the most important product of the medicinal inorganic chemistry, has been studied as well.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Ruthenium complexes DFT solvation models electrochemistry hydrolysis computational chemistry anticancer
Schlagwörter
(Deutsch)
Rutheniumkomplexe DFT Solvatisierungsmodelle Elektrochemie Hydrolyse Quantenchemie tumorhemmend
Autor*innen
Ion Chiorescu
Haupttitel (Englisch)
Quantum chemical studies of ruthenium(III) anticancer complexes
Paralleltitel (Deutsch)
Quantenchemische Untersuchungen von tumorhemmenden Ruthenium(III) Komplexen
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
174 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Liviu Chibotaru ,
Jens Müller
AC Nummer
AC07452297
Utheses ID
6249
Studienkennzahl
UA | 091 | 419 | |